間充質干細胞治療眼病方面的臨床應用

在過去的幾十年中，干細胞的治療得到了廣泛的探索，以開發治療策略，旨在為那些手術或藥物治療效果有限的人類病理學提供有效的替代方案。

在不同來源的干細胞中，間充質干細胞 (MSC) 具有幾個優勢，例如沒有倫理問題、易于采集、免疫原性低和降低腫瘤發生風險。除了多能分化能力外，間充質干細胞還可以釋放細胞外囊泡，輸送蛋白質、mRNA和 microRNA。由于這些特性，已經設計出新的治療方法來治療各種病癥，包括眼部疾病。

在《間充質干細胞治療眼病方面的臨床應用》這篇文章中，描述了使用不同的間充質干細胞和不同的給藥策略來治療糖尿病性視網膜病變、青光眼和色素性視網膜炎。

在大量的調查中，取得了積極的臨床成功實驗。大多數作者同意，有益效果可能與間充質干細胞旁分泌活動有關。基于這些考慮，已經進行了許多臨床試驗。總的來說，雖然已經描述了一些不利影響，但報告了有希望的結果。可以假設在不久的將來，將為更多的臨床應用開發更安全和更有效的方案，以改善受眼病影響的患者的生活質量。

干細胞治療糖尿病性視網膜病變

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者發生的一種血管并發癥。DR發病機制與導致微循環損傷的炎癥過程有關。結果，血視網膜屏障 (BRB) 發生破壞，這主要是由于周細胞丟失，這是DR的最早標志之一。迄今為止，可用的治療策略僅獲得了有限的有益效果。事實上，周細胞丟失幾乎是不可逆的，因為在成人視網膜中它們無法復制。

試圖減輕DR引起的損傷的醫療選擇包括激光手術、玻璃體切除術和藥物治療。然而，這些治療通常是在疾病已經處于晚期狀態時進行的。此外，DR還影響視網膜神經元和神經膠質細胞。事實上，DR早期出現的視力喪失與視網膜感覺功能障礙有關，主要是RGC丟失所致。

由于這些原因，許多研究都專注于開發可以在不可逆轉的損害發生之前減輕或阻止疾病進展的療法。間充質干細胞的治療幾項體外或動物模型研究表明，基于間充質干細胞的策略可能是糖尿病視網膜病變治療的寶貴工具。表1總結了主要結果。

表1：間充質干細胞治療糖尿病視網膜病變實驗的主要結果總結。

在高血糖的Akimba小鼠中，通過在視網膜毛細血管脫落后玻璃體內注射間充質干細胞，也報道了視網膜對血管損傷的穩定性。為了比較它們的治療效果，注射了來自健康小鼠或糖尿病小鼠的間充質干細胞。結果發現，來自健康小鼠的間充質干細胞比糖尿病小鼠更有效地保護視網膜。

干細胞治療糖尿病性視網膜病變的臨床試驗

在一項試驗性臨床試驗中，評估了靜脈注射自體骨髓間充質干細胞治療增殖性或非增殖性DR患者的安全性和有效性。結果顯示，兩組患者的空腹血糖和超敏C反應蛋白均降低，而血紅蛋白A1C或IL-6水平無顯著差異。只有非增殖性DR患者的眼睛顯示出黃斑厚度減少和最佳矯正視力 (BCVA) 的顯著改善。

干細胞治療青光眼

超過7000萬人因青光眼而遭受不可逆轉的失明。原發性青光眼的起因不明，而繼發性青光眼與導致IOP升高、視神經損傷和視力喪失的可識別原因有關。

此外，兩種主要類型的青光眼在遺傳上是不同的：閉角型青光眼和開角型青光眼。總的來說，青光眼是一種與年齡相關的多因素緩慢進展性眼病，其中眼壓升高可能是由于房水產生增加和/或流出減少，通常是由于小梁網 (TM) 退化所致，眼組織調節房水流出。

目前青光眼的主要治療方法旨在降低IOP，并避免進一步的RGC損失，但這些干預措施只能延緩疾病進展。事實上，一些研究報道了TM內以及T和角膜內皮外周之間存在MSC樣細胞，但它們不能有效地恢復細胞損傷。

間充質干細胞治療青光眼的臨床研究應用

在基于MSC的治療后獲得的結果總結在表2中。它們中的大多數表明RGC存活率提高、功能性RGC樣細胞的產生以及成熟RGC中常駐視網膜干細胞的擴增和分化。盡管玻璃體內給藥通常會產生少量的MSC植入和視網膜分化，但有益效果也歸因于MSC釋放的神經營養因子。

表2：間充質干細胞治療青光眼實驗的主要結果總結。

干細胞治療青光眼的臨床試驗

迄今為止，在臨床試驗中沒有描述任何顯著影響。在晚期青光眼患者中，玻璃體內注射自體BMSCs并未引起視力或視野的明顯改善。

干細胞治療視網膜色素變性

視網膜色素變性 (RP) 是一種遺傳性疾病，影響全世界150萬人。它會導致夜盲癥、隧道視力、進行性中心視力喪失和完全失明。涉及視紫紅質周轉的修飾分子過程逐漸誘導視桿細胞的完全喪失。隨后，RPE中出現的活性氧 (ROS) 水平增加會在后期誘發錐體丟失。

事實上，ROS氧化脂肪酸引發炎癥、突觸損傷、細胞凋亡和細胞死亡。由于這種疾病沒有令人滿意的治療方法，因此正在開發新的策略，通過使用干細胞療法來替換或修復受損或死亡的細胞。

間充質干細胞治療視網膜色素變性主要通過不同的機制改善視覺功能：MSC轉分化后的細胞替代、旁分泌作用或炎癥調節。此外，還可以改善視網膜電圖參數。表3總結了主要結果。

表3：間充質干細胞治療視網膜色素變性實驗的主要結果總結。

體外研究報道了MSCs分化成視網膜祖細胞、光感受器和視網膜神經元樣細胞的能力。

小鼠ASC或人UCMSC及其衍生EV的玻璃體內注射促進了激光誘導視網膜損傷的嚙齒動物模型的修復和保護作用。結果發現，MSC及其外泌體均產生了相當的有益效果。它們能夠減少視網膜損傷、抑制細胞凋亡和抑制炎癥反應，從而獲得改善的視覺功能。

間充質干細胞治療視網膜色素變性的臨床試驗

在一項3期臨床研究中，通過外科手術在82名RP患者的脈絡膜上腔區域進行了UCMSC給藥。在6個月的隨訪期內，沒有報告嚴重的不良事件或眼部并發癥。總體而言，觀察到BCVA和VF的統計學顯著改善，以及多焦視網膜電圖記錄的改善。作者得出結論，有益效果可能是由于MSC分泌生長因子所致。

在I/II期臨床試驗中，對32名晚期RP患者進行了臍帶間充質干細胞靜脈內給藥，以評估安全性和有效性方案。單劑量注射后，對所有受試者進行為期12個月的隨訪。結果表明，臍帶間充質干細胞的靜脈輸注是安全的，因為沒有發生嚴重的局部或全身不良反應。大多數患者改善了他們的BCVA，尤其是在前3個月。結論是靜脈輸注臍帶間充質干細胞可以改善晚期RP患者的生活質量。

結論

在過去的幾十年里，基于干細胞的策略已被廣泛探索，以開發旨在在其他療法失敗時抵消人類病理的治療方案。盡管多種干細胞具有強大的潛在治療應用，但在許多情況下，由于倫理問題和/或安全問題，它們目前無法使用。間充質干細胞可能代表了一種可接受的妥協，即使是自體給藥也很容易獲得。

許多實驗數據都在體外獲得研究和動物模型報告了令人鼓舞的結果，盡管在移植后，只有有限部分的注射細胞真正植入并分化為功能細胞。由于廣泛的MSC旁分泌活動，無細胞治療也已被探索并產生積極效果。還對間充質干細胞進行了基因操作，以提高它們歸巢到受損部位的能力，以及過度表達有助于視網膜修復的細胞因子/生長因子。許多臨床試驗已經進行，盡管有一些不利影響，但據報道有希望的結果。

不難想象，在不久的將來，將為臨床應用設計更安全、更有效的方案，以改善眼病患者的生活質量。

參考資料：Mannino G, Russo C, Longo A, Anfuso CD, Lupo G, Lo Furno D, Giuffrida R, Giurdanella G. Potential therapeutic applications of mesenchymal stem cells for the treatment of eye diseases. World J Stem Cells 2021; 13(6): 632-644