引言：神經(jīng)退行性疾病的困境與干細(xì)胞治療的曙光

神經(jīng)退行性疾病——包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）等——以神經(jīng)元進(jìn)行性喪失為共同特征，導(dǎo)致認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能的不可逆損傷。隨著全球老齡化加劇，此類疾病負(fù)擔(dān)日益沉重。以帕金森病為例，全球患者預(yù)計(jì)2040年將突破1400萬。然而，傳統(tǒng)治療（如AD的膽堿酯酶抑制劑、PD的左旋多巴）僅能暫時(shí)緩解癥狀，無法阻斷神經(jīng)元的持續(xù)死亡或?qū)崿F(xiàn)組織再生，疾病修飾療法（DMTs）的缺失成為臨床最大痛點(diǎn)。

干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞類型都有哪些？

在這一背景下，干細(xì)胞治療憑借其“細(xì)胞替代”“神經(jīng)保護(hù)”與“微環(huán)境調(diào)控”三重機(jī)制，成為突破神經(jīng)修復(fù)瓶頸的新希望：

• 替代損傷細(xì)胞：分化為多巴胺能神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元等特定類型，直接填補(bǔ)神經(jīng)元缺失；
• 分泌營(yíng)養(yǎng)因子：釋放膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等，抑制凋亡、促進(jìn)突觸重建；
• 調(diào)節(jié)免疫炎癥：重塑病變微環(huán)境，減輕神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激。

近年來，干細(xì)胞領(lǐng)域的技術(shù)迭代與臨床轉(zhuǎn)化加速推進(jìn)。2025年《自然》期刊同期發(fā)表的兩項(xiàng)里程碑試驗(yàn)證實(shí)，人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）與人胚胎干細(xì)胞（hESC）衍生的多巴胺能前體細(xì)胞移植治療帕金森病，不僅安全性良好，且顯著提升患者運(yùn)動(dòng)功能，標(biāo)志著干細(xì)胞治療從實(shí)驗(yàn)室邁向臨床的關(guān)鍵跨越。

當(dāng)前應(yīng)用于神經(jīng)退行性治療的干細(xì)胞，已從早期的胚胎干細(xì)胞拓展至9大類型，各具獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)。

一、神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）——多向分化的原位修復(fù)者

神經(jīng)干細(xì)胞主要存在于胎兒期（人9.5-12周胎腦），可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞（圖1），其快速增殖特性賦予其治療潛力。在神經(jīng)退行性疾病模型中：

• 多發(fā)性硬化（MS）：重建髓鞘并分泌修復(fù)性細(xì)胞因子；
• 脊髓損傷（SCI）：雖不能直接修復(fù)損傷，但通過分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減輕炎癥；
• 漸凍癥（ALS）：人NSC移植延緩SOD1大鼠發(fā)病并延長(zhǎng)壽命；
• 腦缺血：遷移分化促進(jìn)功能恢復(fù)。

核心機(jī)制：病理依賴性作用（替代損傷細(xì)胞或神經(jīng)保護(hù)）。

二、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）——免疫調(diào)控的支援者

MSC可從成體組織（脂肪/骨髓）及胎兒附屬物（臍帶血/胎盤）獲取，特征性表達(dá) CD29/CD44/CD73/CD90/CD105，缺失免疫原性標(biāo)志物（CD14/CD45/HLA-DR）。其局限性在于增殖分化能力隨傳代下降，且在神經(jīng)系統(tǒng)中主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)而非細(xì)胞替代作用：

脊髓損傷：利用抗氧化和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)特性部分保存組織、恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能。

MS/ALS：通過抑制神經(jīng)炎癥改善病程；

三、胚胎干細(xì)胞（ESC）——全能分化的奠基者

胚胎干細(xì)胞（ESC）的治療潛力與機(jī)制

ESC因其無限增殖能力（維持高端粒酶活性與正常細(xì)胞周期）和多向分化潛能，自20世紀(jì)80年代起成為神經(jīng)修復(fù)的核心工具。研究表明，ESC移植可有效改善神經(jīng)退行性疾病模型：

帕金森病（PD）：移植至PD大鼠紋狀體的未分化小鼠ESC分化為多巴胺能神經(jīng)元，顯著改善運(yùn)動(dòng)功能；靈長(zhǎng)類ESC在PD猴模型中亦生成酪氨酸羥化酶（TH?）神經(jīng)元并逆轉(zhuǎn)行為缺陷。

脊髓損傷（SCI）：未分化ESC通過分泌營(yíng)養(yǎng)因子減輕炎癥、保護(hù)髓鞘；而預(yù)分化為少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的ESC則直接促進(jìn)軸突髓鞘再生。

腦缺血模型：視黃酸預(yù)處理的ESC移植增強(qiáng)神經(jīng)功能恢復(fù)。

四、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）——倫理困境的破局者

iPSC的技術(shù)突破與風(fēng)險(xiǎn)管控

iPSC通過重編程體細(xì)胞（引入Klf4/c-Myc/Sox2/Oct3/4）獲得類胚胎干細(xì)胞特性，規(guī)避了ESC的倫理爭(zhēng)議，但面臨致瘤性挑戰(zhàn)：

治療效能：

• PD大鼠模型中，人iPSC分化的多巴胺能祖細(xì)胞成功整合入腦實(shí)質(zhì)，改善運(yùn)動(dòng)功能（圖2）；
• 脊髓損傷小鼠經(jīng)神經(jīng)譜系分化的iPSC移植后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)；
• 腦缺血治療中，纖維蛋白膠支持的iPSC衍生神經(jīng)元/星形膠質(zhì)細(xì)胞顯著縮小梗死面積、抑制炎癥。

風(fēng)險(xiǎn)控制：

• 熒光激活分選（FACS）可剔除巢蛋白（Nestin?）腫瘤樣細(xì)胞；
• 關(guān)鍵局限：iPSC衍生的DA神經(jīng)元成熟度低于ESC來源，且體內(nèi)發(fā)育速度過快可能影響整合精度。

核心對(duì)比：ESC分化能力更強(qiáng)，但受限于倫理；iPSC支持個(gè)體化治療，需嚴(yán)格優(yōu)化分化方案與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控。

總結(jié)對(duì)比

五、臍帶血干細(xì)胞（UCB-SC）的特性與應(yīng)用

臍帶血干細(xì)胞具有低免疫原性、易獲取且成本低廉的優(yōu)勢(shì)，其成分包含約1%的未成熟淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞（具內(nèi)皮/造血祖細(xì)胞標(biāo)志），可雙向分化為造血及非造血細(xì)胞。雖臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）增殖能力強(qiáng)，但分化譜系受限（如難成脂細(xì)胞）；而其中CD34?內(nèi)皮祖細(xì)胞能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生與血管生成，甚至輔助胚胎干細(xì)胞形成。因其可向神經(jīng)膠質(zhì)/神經(jīng)元樣細(xì)胞分化，被視為神經(jīng)退行性疾病（ND）的潛在療法。

六、神經(jīng)祖細(xì)胞（NP）的內(nèi)源性修復(fù)潛力

神經(jīng)祖細(xì)胞存在于腦室生發(fā)層，具有增殖及定向分化為特定神經(jīng)細(xì)胞的能力。成年哺乳動(dòng)物（嚙齒類、靈長(zhǎng)類及人類）腦室的星形膠質(zhì)細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為NP細(xì)胞，提示內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)可能。然而，NP細(xì)胞的遷移與整合能力受物種和細(xì)胞系差異影響，導(dǎo)致其移植效果不穩(wěn)定，這限制了其在再生醫(yī)學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用。

七、子宮內(nèi)膜再生細(xì)胞（ERC）的安全性與多能性

子宮內(nèi)膜再生細(xì)胞屬間充質(zhì)樣干細(xì)胞，可從經(jīng)血中非侵入性提取，具有高效增殖能力且無致瘤風(fēng)險(xiǎn)。其核心優(yōu)勢(shì)在于：

1. 跨胚層分化潛能（內(nèi)/中/外胚層組織）；
2. 強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)特性，支持同種異體移植；
3. 在肢體缺血及心梗模型中證實(shí)治療效益，為神經(jīng)修復(fù)提供新型細(xì)胞來源。

八、造血干細(xì)胞（HSC）的發(fā)育機(jī)制與神經(jīng)關(guān)聯(lián)

造血干細(xì)胞經(jīng)歷多階段胚胎發(fā)育：中胚層前體需在特定微環(huán)境中完成自我更新與成熟，形成功能性HSC池。體外擴(kuò)增HSC需精準(zhǔn)模擬其發(fā)育微環(huán)境。外周血與骨髓中的循環(huán)HSC可能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)參與神經(jīng)退行性疾病（尤其伴自身免疫機(jī)制者），但其分化為神經(jīng)細(xì)胞的能力尚未明確，現(xiàn)階段臨床價(jià)值集中于免疫調(diào)控領(lǐng)域。

九、脂肪來源干細(xì)胞（ADSC）的技術(shù)優(yōu)勢(shì)與神經(jīng)局限

脂肪來源基質(zhì)細(xì)胞/干細(xì)胞（ADSC）作為易獲取、增殖快的間充質(zhì)細(xì)胞源，可分化為脂肪、骨、軟骨及肌肉等中胚層組織，且適用于自體移植規(guī)避排斥風(fēng)險(xiǎn)。然而，其跨胚層（尤其神經(jīng)譜系）分化證據(jù)薄弱，在神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中亦未展現(xiàn)明確治療效益，現(xiàn)階段主要應(yīng)用于中胚層組織修復(fù)而非神經(jīng)再生。

結(jié)語(yǔ)：從實(shí)驗(yàn)室到臨床——干細(xì)胞療法的希望與挑戰(zhàn)

干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的探索，標(biāo)志著再生醫(yī)學(xué)向攻克“神經(jīng)修復(fù)不可能三角”（替代、再生、功能整合）邁出了關(guān)鍵一步。當(dāng)前的研究已勾勒出四大核心細(xì)胞類型的治療版圖：

• 多能干細(xì)胞（PSCs）：以胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）為代表，憑借全能分化能力成為細(xì)胞替代的主力軍。2025年《自然》期刊發(fā)表的帕金森病臨床試驗(yàn)證實(shí)，iPSC與ESC衍生的多巴胺能神經(jīng)元移植可安全重建運(yùn)動(dòng)功能，為臨床轉(zhuǎn)化掃除了致瘤性疑慮；
• 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：依托強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分泌，在阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等疾病中通過改善微環(huán)境延緩神經(jīng)退變，臍帶來源MSCs更成為標(biāo)準(zhǔn)化治療的優(yōu)選；
• 神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）：兼具原位整合與多向分化潛能，在脊髓損傷和腦卒中模型中通過替代神經(jīng)元與促進(jìn)髓鞘再生實(shí)現(xiàn)功能重建；
• 創(chuàng)新細(xì)胞資源：如子宮內(nèi)膜再生細(xì)胞（ERCs）的無創(chuàng)獲取、臍血干細(xì)胞的低免疫原性，為個(gè)體化治療提供了更多選擇。

然而，臨床落地仍面臨三重挑戰(zhàn)：

• 安全性瓶頸：iPSC的致瘤風(fēng)險(xiǎn)、ESC的倫理爭(zhēng)議，以及移植后細(xì)胞在衰老微環(huán)境中的低存活率；
• 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化困境：干細(xì)胞分化的批次差異、給藥途徑（如腦內(nèi)注射vs無創(chuàng)鼻黏膜遞送）的優(yōu)化亟待突破；

機(jī)制認(rèn)知鴻溝：移植細(xì)胞與宿主神經(jīng)環(huán)路的電生理整合效率、免疫排斥的長(zhǎng)期調(diào)控仍不明確。

未來方向已現(xiàn)端倪：

• 技術(shù)融合：干細(xì)胞搭載納米載體（如工程化外泌體）可穿透血腦屏障，提升藥物腦內(nèi)濃度3-5倍；
• 策略升級(jí)：“R3范式”（Rejuvenation/Regeneration/Replacement）通過部分重編程逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老，聯(lián)合基因編輯修正致病突變；
• 個(gè)體化醫(yī)療：自體iPSC庫(kù)構(gòu)建結(jié)合AI分型技術(shù)，將實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的神經(jīng)修復(fù)方案。

正如2025年清華大學(xué)國(guó)際會(huì)議所展望：當(dāng)干細(xì)胞治療與基因編輯、微環(huán)境重塑技術(shù)深度協(xié)同，人類終將跨越神經(jīng)再生的最后屏障，讓退行的大腦重獲新生。這條路雖遠(yuǎn)，但每一步都在靠近光明。

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