糖尿病 (DM) 是一種慢性代謝性疾病，其高發(fā)病率對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。糖尿病腎病 (DKD) 是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為1型 (T1DM) 或2型糖尿病 (T2DM) 患者腎功能進(jìn)行性惡化。

大約三分之一的T1DM患者和一半的T2DM患者會(huì)發(fā)展為DKD，該疾病占終末期腎病 (ESKD) 病例的30%至50%。ESKD意味著腎臟功能不可逆地喪失，患者必須依賴透析或腎移植維持生命，同時(shí)面臨更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及過早死亡風(fēng)險(xiǎn)。

干細(xì)胞治療 (SCT) 作為一項(xiàng)前沿生物技術(shù)，在多種疾病領(lǐng)域顯示出廣闊的應(yīng)用前景，并在臨床研究中取得顯著進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞移植對(duì)糖尿病腎病具有一定治療效果，但其在人體中的安全性和有效性仍不明確，目前僅存在少數(shù)小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）對(duì)此進(jìn)行探討。

在此背景下，多項(xiàng)臨床研究開展了相關(guān)探索，但結(jié)果存在差異。例如，Perico等人開展的一項(xiàng)1b/2a期多中心RCT評(píng)估了異基因骨髓基質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)中重度DKD患者的療效，發(fā)現(xiàn)18周時(shí)患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）顯著改善，但尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）未見明顯變化。

相反，Gaipov等的研究顯示SCT可顯著降低微量白蛋白尿（MAU），而對(duì)eGFR和血清肌酐（SCr）水平無顯著影響。這些不一致的結(jié)果突顯了當(dāng)前證據(jù)的不確定性。

干細(xì)胞治療展現(xiàn)腎臟保護(hù)作用：薈萃分析（90名患者）顯示其可改善糖尿病腎病的腎功能與早期損傷標(biāo)志物！

近期，贛南醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)院在國際著名期刊雜志《Frontiers in Medicine》發(fā)表了一篇“干細(xì)胞治療糖尿病腎病的療效：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析”的研究綜述[1]。

本系統(tǒng)綜述和RCT的薈萃分析旨在探討干細(xì)胞移植在治療糖尿病腎病患者中的安全性和有效性，為干細(xì)胞移植技術(shù)從臨床試驗(yàn)到臨床應(yīng)用階段的轉(zhuǎn)化提供更深入的見解。

方法：本研究檢索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science等數(shù)據(jù)庫中截至2024年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

• 統(tǒng)計(jì)分析使用RevMan軟件（v.5.4）完成。
• 納入標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥18歲、確診DKD（eGFR<60mL/min/1.73m2或MAU30–300mg/24h）、干預(yù)措施為各類干細(xì)胞產(chǎn)品，研究類型為RCT或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。
• 排除標(biāo)準(zhǔn)包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非糖尿病所致腎病、數(shù)據(jù)不全及重復(fù)發(fā)表研究。

基線數(shù)據(jù)和干預(yù)措施如表1、2所示。納入的研究發(fā)表于2016年至2023年之間，共有4篇文章和90名參與者。研究內(nèi)的人口統(tǒng)計(jì)分布特點(diǎn)是男性60人（67%）和女性30人（33%），平均年齡約為51歲，年齡范圍為18至82歲。共有53名（58%）患者接受了SCT。

雖然所有納入的研究都應(yīng)用了SCT，但來源、劑量、頻率和注射方式各不相同。所有四項(xiàng)研究都使用骨髓作為干細(xì)胞來源，其中一項(xiàng)研究使用了臍帶 MSCs。兩項(xiàng)研究采用了同種異體給藥，兩項(xiàng)研究采用了自體給藥。

最終共納入4項(xiàng)RCT研究，PRISMA流程圖如圖1所示。基線數(shù)據(jù)和干預(yù)措施如表1、2所示。

這些研究發(fā)表于2016至2023年間，共包含90例患者，其中60例為男性，平均年齡約51歲。53例（58%）患者接受SCT治療，干細(xì)胞來源以骨髓為主，其中一項(xiàng)使用臍帶MSC；給藥方式包括自體與異體移植，具體劑量、頻率及注射途徑存在差異。

通過對(duì)納入研究的薈萃分析，我們?cè)u(píng)估了干細(xì)胞治療糖尿病腎病的療效和安全性，主要結(jié)果如下：

評(píng)估干細(xì)胞治療糖尿病腎病的療效和安全性的結(jié)果

①干細(xì)胞移植對(duì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）的作用

eGFR是反映腎功能的重要指標(biāo)，常用腎臟病飲食調(diào)整和慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組織的公式估算GFR。森林圖數(shù)據(jù)分析（圖2）顯示，與對(duì)照組相比，SCT干預(yù)組eGFR有顯著改善。

為了更精確地評(píng)估SCT在提高eGFR方面的療效，進(jìn)行了亞組分析。匯總分析（圖3）顯示，SCT對(duì)不同糖尿病亞型DKD患者的eGFR均具有顯著的治療作用。

②SCT對(duì)血清肌酐（SCr）的作用

除了eGFR，SCT對(duì)其他關(guān)鍵腎功能標(biāo)志物也顯示出積極影響。其中，血清肌酐（SCr）水平顯著下降（SMD=-0.65, p=0.02），表明腎臟清除廢物的能力得到改善（圖4）。

③SCT對(duì)微量白蛋白尿（MAU）的作用

MAU是DKD的早期標(biāo)志。分析發(fā)現(xiàn)，SCT組患者的MAU水平明顯低于對(duì)照組，提示SCT有助于延緩蛋白尿的發(fā)生與進(jìn)展。這一結(jié)果表明干細(xì)胞治療可能在DKD早期干預(yù)中具有重要價(jià)值（圖5A）。

④SCT對(duì)尿白蛋白肌酐比（UACR）的作用

然而，研究也發(fā)現(xiàn)SCT并非對(duì)所有指標(biāo)都有效。對(duì)于尿白蛋白/肌酐比值（UACR）這一關(guān)鍵參數(shù)，雖然有所下降，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.34），說明其降低尿蛋白排泄的效果在此分析中證據(jù)尚不充分（圖5B)。

⑤SCT的安全性與不良事件

在安全性方面，SCT也帶來了一定的風(fēng)險(xiǎn)。

我們對(duì)表3中SCT誘發(fā)的AE的各項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析。AE分為八大系統(tǒng)：循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，以及未分類的事件。

不良事件（AE）分析顯示，治療組的不良事件總數(shù)高于對(duì)照組。特別值得關(guān)注的是，神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的相關(guān)不良事件在SCT組中明顯更常見，表明該干預(yù)措施可能存在特定的安全隱患，需要在臨床應(yīng)用中密切監(jiān)控。

為進(jìn)一步理解干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的潛力，我們探討了其可能的作用機(jī)制。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的主要機(jī)制

干細(xì)胞通過多種途徑保護(hù)腎臟免受損害，包括自主靶向、抗凋亡、抗炎、抗氧化和抗纖維化作用以及足細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)。具體而言：

• (1)通過強(qiáng)大的旁分泌作用，分泌多種生物活性因子創(chuàng)建有利于修復(fù)的微環(huán)境；
• (2)發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，抑制炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子產(chǎn)生；
• (3)對(duì)抗纖維化進(jìn)程，降低TGFβ1表達(dá)，增加MMP2/MMP9表達(dá)；
• (4)保護(hù)細(xì)胞免受損傷并抑制凋亡，通過特定信號(hào)通路減少異常增殖；
• (5)通過外泌體進(jìn)行細(xì)胞間通訊，調(diào)控基因表達(dá)，發(fā)揮多種治療效應(yīng)。

這些機(jī)制共同作用，從多個(gè)層面保護(hù)腎臟并延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

總結(jié)而言，干細(xì)胞治療并非通過單一途徑起作用，而是通過旁分泌和外泌體兩大主要途徑，協(xié)同發(fā)揮抗炎、抗纖維化、抗凋亡、抗氧化以及促進(jìn)修復(fù)的綜合作用，從多個(gè)層面保護(hù)腎臟并延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

為何有的臨床試驗(yàn)效果好，有的臨床試驗(yàn)效果差，主要哪些原因影響的？

1. 細(xì)胞輸送途徑是關(guān)鍵影響因素。目前最常用的靜脈輸注方式存在明顯的“肺首過效應(yīng)”，即大部分間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）會(huì)因體積較大而滯留在肺毛細(xì)血管中，導(dǎo)致最終能夠到達(dá)腎臟起治療作用的細(xì)胞數(shù)量和活性都非常有限。

為克服此問題，研究表明動(dòng)脈注射（如腎動(dòng)脈）可以直接靶向腎臟，避免肺部截留，從而可能顯著提高治療效果。然而，不同輸送途徑（如尾靜脈、動(dòng)脈）的優(yōu)劣尚無定論，需要更多研究來明確最優(yōu)方法。

2. 細(xì)胞類型是另一個(gè)重要因素。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC） 是當(dāng)前研究最廣泛的細(xì)胞類型，但其療效可能并非最優(yōu)。其他類型的細(xì)胞，如臍帶/羊膜來源的細(xì)胞（UC/AF細(xì)胞），在臨床前研究中顯示出比MSC更好的潛力，尤其在減少蛋白尿、血清肌酐（SCr）和抗纖維化等方面效果更佳。因此，探索不同組織來源的細(xì)胞類型是提升SCT療效的重要方向。

綜上所述，通過優(yōu)化細(xì)胞輸送途徑（如采用動(dòng)脈注射）和選擇更有效的細(xì)胞類型（如UC/AF細(xì)胞），有望增加抵達(dá)腎臟的干細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其活性，從而最終提升對(duì)糖尿病腎病的治療效果。

評(píng)估干細(xì)胞治療（SCT）糖尿病腎病（DKD）療效的標(biāo)準(zhǔn)是什么？

評(píng)估干細(xì)胞治療糖尿病腎病療效的標(biāo)準(zhǔn)主要依賴于一系列反映腎臟結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，可分為以下幾類：

1.核心腎功能指標(biāo)：這是評(píng)估SCT療效最直接和重要的標(biāo)準(zhǔn)。

估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）：被視為評(píng)估整體腎功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。eGFR的穩(wěn)定或提高直接表明腎臟過濾血液的功能得到改善或延緩惡化，是SCT治療有效的關(guān)鍵證據(jù)。

血清肌酐（SCr）：是臨床上最常用、最便捷用于估算eGFR的生物標(biāo)志物。SCr水平的下降同樣提示腎臟清除毒素的能力增強(qiáng)。

2.腎臟損傷標(biāo)志物：這類指標(biāo)主要用于評(píng)估腎臟，特別是腎小球的損傷程度。

白蛋白尿/蛋白尿：是糖尿病腎病（DKD）的早期標(biāo)志。持續(xù)存在的白蛋白尿預(yù)示著疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。SCT治療后白蛋白尿的顯著減少，表明治療可能修復(fù)了腎小球的濾過屏障功能，減輕了腎臟損傷，對(duì)于預(yù)防DKD進(jìn)展具有重要意義。

3.綜合與其他指標(biāo)：

血尿素氮（BUN）：BUN是另一個(gè)反映腎臟排泄功能的輔助指標(biāo)，其水平下降也與腎功能改善相關(guān)。

疾病活動(dòng)度：這是一個(gè)更綜合的臨床概念，通常由上述多個(gè)指標(biāo)的改善共同體現(xiàn)。

總結(jié)來說，評(píng)估干細(xì)胞治療糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)是一套組合指標(biāo)，其中eGFR（常通過SCr估算）和白蛋白尿/蛋白尿是兩個(gè)最重要、最有效的核心生物標(biāo)志物。成功的SCT治療應(yīng)表現(xiàn)為eGFR的穩(wěn)定或提升，以及SCr、白蛋白尿水平的顯著降低。此外，文中也指出一個(gè)尚未解決的關(guān)鍵問題：即確定患者能從SCT中獲益最大的最佳腎功能階段（“治療窗口”），這將是未來研究的重要方向。

臨床意義與未來方向：總而言之，該薈萃分析表明，干細(xì)胞移植（SCT）在改善糖尿病腎病患者的腎功能（如提升eGFR、降低SCr和MAU）方面展現(xiàn)出顯著的治療潛力。但其對(duì)UACR的影響不顯著，并且可能伴隨神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，SCT作為一種治療策略，其療效與安全性需在未來更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步權(quán)衡和驗(yàn)證。

未來研究應(yīng)致力于通過優(yōu)化細(xì)胞來源（如探索更有效的UC/AF細(xì)胞或工程化改造細(xì)胞）和改進(jìn)靶向遞送方式（如采用動(dòng)脈注射以克服“肺首過效應(yīng)”）來提升療效；同時(shí)，需通過大規(guī)模、長期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來提供高級(jí)別證據(jù)，并精準(zhǔn)界定患者能從治療中最大獲益的最佳腎功能階段（“治療窗口”），最終推動(dòng)干細(xì)胞治療從臨床研究走向安全、有效且個(gè)體化的臨床應(yīng)用。

結(jié)論

本研究結(jié)果提示干細(xì)胞移植技術(shù)可作為糖尿病腎病的潛在治療方式，其可顯著改善eGFR、降低SCr、降低MAU，從而減輕腎臟損害。然而，本研究也顯示SCT在改善UACR水平方面無效。由于納入研究之間存在明顯的異質(zhì)性，本研究結(jié)果有待大樣本量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

參考資料：

[1]:Du H, Xie C, Yuan Y, Luo Y, Cao J, Li Z, Yuan J and Li W (2025) Efficacy of stem cell therapy for diabetic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Front. Med. 12:1601900. doi: 10.3389/fmed.2025.1601900

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