薩拉曼卡醫院：干細胞治療股骨頭壞死I/II期臨床試驗的長期結果

股骨頭壞死(ONFH)的特點是血管化受損，缺血導致骨細胞死亡，導致髖關節退化。在這種情況下，間充質干細胞是一種有吸引力的潛在治療方法。

近期，西班牙薩拉曼卡大學醫院整形外科和外傷科在臨床醫學雜志（JCM）上發布了一篇《自體間充質干細胞治療股骨頭壞死I/II期臨床試驗的長期結果》的臨床研究報告，研究人員最終發現自體間充質干細胞移植治療股骨頭壞死的最終結果沒有發生副作用，同時移植后VAS 和ODI評分均有所改善。在放射學上，12.5%的患者在隨訪結束時有所改善，而50%的患者在臨床上有所改善。并且在間充質干細胞治療后的第一年內沒有患者需要THR手術。表明自體間充質干細胞用于股骨頭壞死病患者是可行的、長期安全的，并且可能有效。

什么是股骨頭壞死：股骨頭壞死（ONFH），也稱為股骨頭缺血性壞死，是一種病因不明的無菌性骨壞死。它的特點是血管化的改變，導致骨細胞死亡的缺血，這可能導致髖關節因塌陷和結構改變的發展而退化。各種病理生理機制被假定為導致骨壞死的發展，例如血管內凝血、脂質積累和骨內壓升高，以及遺傳因素或髖關節的解剖學改變。

ONFH經歷了不同的階段，在早期階段，股骨頭的結構得以維持，可以應用試圖保護關節的治療，到晚期階段，股骨頭塌陷和繼發性關節病的發展治療通常是全髖關節置換術的骨關節炎。

近年來其患病率有所增加，部分原因是某些藥物的更廣泛使用，例如皮質類固醇、化療藥物或抗HIV-AIDS的抗逆轉錄病毒藥物，但也由于相關疾病和其他疾病的患病率增加相關危險因素。

這種疾病的早期診斷至關重要，因為在早期階段可獲得最大的治療效果。對于ONFH的早期階段，無癥狀和崩潰前，要遵循的治療類型仍然存在很大爭議。非手術措施包括物理治療和藥物治療。它們的優點是它們的使用不限制進一步的治療，它們也可以用作佐劑。然而，迄今為止，還沒有保守治療在研究中一致證明可以逆轉ONFH。

盡管如此，臨床實踐中的結果并不令人滿意。幾位作者提倡使用自體間充質干細胞治療脫垂期股骨頭壞死，這些療法經常被誤稱為干細胞療法。間充質干細胞（MSCs）是一種定義明確的細胞類型，能夠分化成骨細胞和軟骨細胞，以及誘導抗炎和免疫調節反應，可用于許多臨床環境，包括骨關節疾病。

西班牙薩拉曼卡大學醫院整形外科和外傷科進行了一項前瞻性、開放標簽、非隨機、I/II期臨床試驗，通過自體MSCs治療特發性股骨頭壞死。

詳細臨床研究結果

臨床研究目的：本研究的目的是評估疼痛和生活質量方面的臨床改善，以及患者隨訪期間手術的安全性。

該試驗的主要目的是評估該程序的安全性和可行性。次要目標是在臨床（視覺模擬量表 (VAS)、生活質量、Harris量表）和放射學改善（簡單X射線和磁共振成像-MRI）方面的評估或療效。此外，對所有患者進行了為期八年的進一步隨訪，以評估是否需要進行長期全髖關節置換 (THR) 手術。

方法：進行了I-II期開放標簽非隨機前瞻性臨床試驗。8名患有特發性 ONFH且ARCO分類分期<IIC的患者被納入。治療前4周，獲得40mL自體骨髓，并按照良好生產規范 (GMP) 標準擴增MSC。6個細胞/千克患者，用套針在放射鏡控制下進行骨內給藥。

結果

不良事件分析及手術可行性

臨床試驗的主要目的是評估在患者輸注后按照方案進行的整個隨訪期間（12個月）該程序的安全性和可行性。在一年的隨訪期間，沒有與細胞產品或手術相關的反應或并發癥，并且所有病例都可以在GMP條件下進行細胞收集、離體擴增和細胞治療藥物的進一步骨內給藥。

VAS和Harris問卷的結果

關于問卷的結果，在VAS中，我們觀察到開始時疼痛的最小值已經超過一半，最小值為6，最大值為10（7.94±1.50）。在輸注后的整個隨訪過程中，觀察到這種主觀疼痛感有所減輕，在某些情況下達到完全緩解。根據這些數據，手術后疼痛感似乎立即得到改善 (5.75±1.17, p= 0.018)，第三個月略有惡化 (6.37±2.37, p=0.029)，術后再次下降第六個月 (5.88±2.84, p=0.053) 直到在一年的隨訪中觀察到最低值 (5.29±3.55, p=0.050）。表1中顯示了所有不同的分數和組內值。

對于Harris問卷，在“疼痛”部分，我們觀察到整個研究都有改善，基線 (16.25±11.88) 和最終值 (24.62±15.37) 之間的平均值有超過八分的顯著差異，p=0.017。在基線時，我們發現平均值為16.25±11.87，而在隨訪結束時，該值上升至24.62±15.37，p=0.017。

關于“功能”部分，我們觀察到接受治療的患者的一般功能能力有所改善，盡管p值在統計學上不顯著。觀察到大約五個點的客觀可測量恢復，初始值為17.62±9.00，在隨訪結束時達到22.25±10.19，p=0.097。

在“活動”中，觀察到在12個月的隨訪期間，這些活動保持增加的趨勢，從開始時的平均值8.25± 2.31到結束時的9.12±4.02。

最后，就Harris問卷的總體而言，盡管一名患者在一年內獲得了最低值之一，但與基線相比平均值有顯著改善，從平均值52.00±18.02到67.00±27.55。關于SF-36問卷，身體狀況的基線值遠低于人口平均值，精神狀態的基線值略好，但也低于平均值。在整個隨訪過程中，總體身心健康值持續增加。
影像學發現

關于影像學研究，在12個月的隨訪期間，在影像學演變中觀察到了一些發現（圖1和圖2）。

首先，方向的變化從第六個月開始出現在所有病例中，而在早期階段并不明顯。其次，62.5%的患者 ( n=5) 在手術后的第一年內實現了影像穩定。第三，兩名患者 (25%) 出現壞死區進展，而一名 (12.5%) 患者出現明顯的再骨化跡象。盡管觀察到描述性差異，但后一個參數的p值在統計學上并不顯著。

臨床參數

在整個輸注后隨訪期間，這些患者的臨床改善是驚人的，尤其是在功能以及疼痛和不適減少方面。從手術后的第一個月開始，除了一名保持穩定的受試者外，所有受試者的癥狀都有所改善。在第三個月，100% 的人表示有了實質性的改善。

總體而言，通過分析患者在會診期間感知到的一般情況，在75%的患者中觀察到治療后的臨床改善。

臨床評估中的另一個重要參數是受影響的髖關節的活動性及其由于骨壞死可能導致的機械限制。在整個12個月的隨訪期間，每個動作測量的度數平均有所改善。

長期隨訪

經過八年的長期隨訪，八名接受治療的患者中有四名 (50%) 在中位574天（范圍：558 –1857天）。

表2：顯示了自體間充質干細胞 (MSC) 的給藥日期、注射細胞的髖關節一側、進行全髖關節置換 (THR) 的時間以及被置換的髖關節一側。

討論

目前工作的主要貢獻不僅是展示了自體間充質干細胞治療股骨壞死的初始階段的試驗結果，股骨壞死是一種目前可以通過藥物治療改善的骨關節疾病，而且還提供了長期的治療方法。后續數據（八年），這在該領域的任何試驗中都不常見。

結論

目前的I-II期臨床試驗結果表明，自體骨髓間充質干細胞給藥治療股骨頭壞死是可行和安全的。臨床和放射學參數有所改善。

參考資料：Blanco, J.F.; Garcia-Garcia, F.J.; Villarón, E.M.; da Casa, C.; Fidalgo, H.; López-Parra, M.; Santos, J.A.; Sánchez-Guijo, F. Long-Term Results of a Phase I/II Clinical Trial of Autologous Mesenchymal Stem Cell Therapy for Femoral Head Osteonecrosis. J. Clin. Med. 2023, 12, 2117. https://doi.org/10.3390/jcm12062117

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