干細胞治療神經(jīng)退行性疾病臨床試驗研究進展

中風和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率在現(xiàn)代社會逐漸增加，但仍然沒有足夠有效的治療方法。干細胞是可以復制（自我更新）和分化進入人體的細胞，在基礎研究中顯示出重要意義，同時醫(yī)生也將其用于臨床試驗以確定其有效性和安全性。現(xiàn)有臨床試驗主要針對中老年腦卒中或帕金森病患者（多為40-80歲），主要涉及經(jīng)靜脈和殼核注射間充質干細胞和骨髓間充質干細胞。干細胞治療后患者的神經(jīng)和運動功能得到恢復，在3個月至5年的隨訪期間發(fā)現(xiàn)安全性良好。

近期，中國瀘州西南醫(yī)科大學聯(lián)合中國澳門特別行政區(qū)澳門大學中華醫(yī)學研究院中藥質量研究國家重點實驗室在《Wiley Online Library》國際期刊雜志發(fā)表了一篇《干細胞治療腦卒中及神經(jīng)退行性疾病臨床試驗研究進展》的文章，文章回顧中風、阿爾茨海默病和帕金森病的所有臨床試驗和最新進展，希望未來干細胞療法應用于臨床，達到有效治療率，造福患者。

上期講到干細胞治療腦卒中的臨床試驗研究進展。

本期重點回顧干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的的臨床試驗研究進展。

簡介：干細胞是具有細胞增殖和潛能的細胞，在再生醫(yī)學中具有巨大的應用潛力。這些細胞具有兩個特性，即通過多次細胞生長和細胞分裂循環(huán)自我更新的能力，同時保持未分化狀態(tài)，以及在生命過程中分化為特殊細胞類型的能力。就效力而言，目前正在研究五種類型：全能或全能、多能、多能、寡能和單能細胞。

目前，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細胞療法顯示出巨大的潛力。最近的研究發(fā)現(xiàn)， BDNF修飾的人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSC) 衍生的多巴胺能樣神經(jīng)元的移植改善了帕金森病 (PD) 大鼠的阿撲嗎啡誘導的旋轉行為。

在此，我們就目前干細胞在神經(jīng)退行性疾病（阿爾茨海默病[AD]、PD）中的臨床試驗進行綜述，介紹臨床試驗的進展，指導未來臨床研究和臨床的方向。以及尋找預防、治療或診斷疾病的改進方法。

文獻檢索：文章四部分的檢索情況如下，文獻檢索來源為PubMed，各篇文類型限定為“臨床試驗”（表1）。

表 1. 文獻檢索與選擇。

干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗

神經(jīng)退行性疾病有很多，如亨廷頓舞蹈病、脊髓小腦性共濟失調、運動神經(jīng)元病等。這里選取阿爾茨海默病和帕金森病這兩種疾病作為代表，對目前干細胞臨床試驗的應用進行討論和總結。

干細胞治療帕金森的臨床試驗：有9篇與干細胞治療帕金森病相關的有效文章。我們閱讀文章并提取臨床試驗的階段、細胞干預、劑量、輸注部位、試驗數(shù)量（對照數(shù)量）、主要結果、安全性和年份作為下面的標題列表（表4）。

表4：干細胞治療帕金森病 (PD) 的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點	試驗次數(shù)（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體人大	2× 106	殼核	8個	/	運動改善和中腦多巴胺能活動增加的趨勢（在 1 年的隨訪中）。觀察到 OFF 條件下 UPDRS III 的改善，以及增強的中腦多巴胺能神經(jīng)傳遞（在 4 年的隨訪中）。	安全的	2018
同種異體人大	3 × 10 7	單側紋狀體	21	/	癥狀好轉了。	安全的	2016
自體間充質干細胞	1.02 × 10 8	動脈內（顱內）	5個	我	運動功能評定量表在所有六個月內都保持穩(wěn)定。	不確定	2016
自體骨髓間充質干細胞	6 × 10 7	側腦室	7	/	三名患者在統(tǒng)一 PD 評定量表 (UPDRS) 上表現(xiàn)出穩(wěn)步改善，并且發(fā)現(xiàn)癥狀有主觀改善。術后 12-36 個月內未發(fā)生嚴重不良事件。	安全的	2009年
自體SVF	6 × 10 7	面部肌肉和鼻腔	2個	/	注射后運動和非運動癥狀的質量改善，PDQ-39 和 UPDRS 運動評分明顯降低（在 1 年和 5年隨訪時）。	不確定	2020
同種異體胚胎多巴胺細胞	未提及	殼核	34 (6)	/	癥狀顯著改善（隨訪1-2年）。	不確定	2003年
同種異體人胚胎多巴胺神經(jīng)元	未提及	殼核	20 (20)	/	人胚胎多巴胺神經(jīng)元移植在重度 PD 患者中存活下來，并在年輕患者（60 歲或以下）中產(chǎn)生一些臨床益處，但在老年患者中則不然。	不確定	2001年
同種異體 hRPE	1 × 10 6	連合后殼核	12	一/二	Scale-M 分數(shù)的改善峰值出現(xiàn)在 12 個月，然后在接下來的 24 個月內下降。手術耐受性良好（隨訪 12-36 個月）。	安全的	2012?
具有超選擇性動脈導管插入術的自體干細胞	/	動脈內（顱內）	50	/	統(tǒng)一 PD 評定量表的中位數(shù)改善 51.1%，大多數(shù)患者的神經(jīng)功能得到改善。沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤或中風的跡象（在 4-9 個月的隨訪中）。	安全的	2010

注：階段是指臨床試驗的階段。標題中的劑量是指細胞劑量。如果劑量僅以每千克細胞數(shù)（細胞/千克）表示，則每名患者的細胞劑量重新計算為60千克。安全性判斷標準為患者耐受性良好，隨訪期間無嚴重不良事件發(fā)生。

干細胞移植途徑及劑量：最常用的干預措施是NPC、MSCs和其他包括SVF、胚胎多巴胺細胞、hRPE和超選擇性動脈導管插入的干細胞，其中MSCs、SVF和超選擇性動脈導管插入干細胞可以通過自體移植給藥，而其他細胞通過同種異體移植給藥。移植細胞的劑量比較相近，從最少的1×106個細胞到最多的3×107個細胞，大部分集中在106個數(shù)量級，多為單次移植。

只有一項研究使用兩次單側紋狀體注射3×107NPC每一次間隔7-57個月，是所有干細胞治療帕金森疾病中劑量最大、移植次數(shù)最多的一次，結果安全無明顯副作用。注射部位是殼核、紋狀體、側腦室、動脈內（顱內）、面部肌肉和鼻腔。

使用的量表包括PDQ-39、UPDRS、Hoehn-Yahr和Schwab-England、PSP、統(tǒng)一帕金森病評定量表和QOL。

干細胞移植可以改善患者的神經(jīng)功能，改善PD癥狀，或維持運動功能的穩(wěn)定。所有試驗均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件或副作用，安全性良好，無腫瘤或中風跡象。人類神經(jīng)祖細胞移植后，7名患者中有6名在1年的隨訪中表現(xiàn)出不同程度的運動改善和中腦多巴胺能活性增強的趨勢。在4年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)未分化的NPCS可以使用立體定向方法安全地輸送到PD患者的殼核，并且中腦多巴胺能神經(jīng)傳遞得到增強。

進行了另外兩項間充質干細胞移植試驗，盡管一種途徑是動脈內移植，另一種是腦室內移植，但兩者均顯示面部表情、步態(tài)和凍結發(fā)作等癥狀都有顯著改善。50名患者的自體干細胞植入和超選擇性動脈導管插入術顯示統(tǒng)一PD評定量表的中位數(shù)改善51.1%，8名患者的左右基底神經(jīng)節(jié)N-乙酰天冬氨酸/肌酸比率增加。

一項研究發(fā)現(xiàn)，人胚胎多巴胺能神經(jīng)元移植在重度PD患者中存活下來，并在較年輕（<60歲）患者中產(chǎn)生了一些臨床益處，但在較年長（>60歲）患者中則沒有，纖維生長和18F-氟多巴胺增加吸收年輕受試者的移植神經(jīng)元。然而，在改善的第一年之后，接受移植的患者中有15%經(jīng)歷了復發(fā)性肌張力障礙和運動障礙。

兩年后，作者進行了胚胎多巴胺細胞殼核移植的第二次臨床試驗，結果表明細胞移植治療組患者的癥狀明顯改善，但34名移植者中有4名在顯著臨床改善后出現(xiàn)繼發(fā)性運動障礙1-2年。我們需要警惕這個年齡界限與治療獲益之間的關系。在未來的試驗中，我們應該擴大樣本，仔細探索影響臨床療效的其他因素，以揚長避短，造福大眾。

截止2023年4月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療帕金森的臨床研究項目有29項。

其中在中國干細胞治療帕金森病的臨床試驗有七項。

表5：干細胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點	試驗次數(shù)（對照）	階段	主要成果	安全	年
自體 hUCB-MSC	1 × 10 7 (6)/3 × 10 7 (3)	側腦室	9	Ⅰ/Ⅱa	最常見的不良事件是發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，其中三項是嚴重的不良事件（隨訪 3 個月）。沒有發(fā)生進一步的嚴重不良事件（隨訪 36 個月）。	不安全	2021
腦脊液	600微克	未提及	5(3)	Ⅱa	平均配對關聯(lián)學習顯著改善，腦脊液淀粉樣蛋白-β1-42 水平無顯著差異。	安全的	2012

目前，干細胞治療人類AD的臨床試驗數(shù)量較少，差距較大。

Hee Jin Kim在9名患有輕度至中度阿爾茨海默氏癡呆癥的患者中進行了I期臨床試驗。給藥前4周，將Ommaya儲液器植入患者的右側腦室。六名患者接受了高劑量的hucB-Mscs（所有患者3.0× 107個細胞/2 mL，一式三份注射，間隔4周）。3個月的隨訪顯示，有3起被認為是研究產(chǎn)品引起的嚴重不良反應，其他不良反應如發(fā)熱、頭痛等均在36小時內得到解決。在進一步的36個月隨訪中，沒有觀察到進一步的嚴重不良事件。

Juan Sanchez-Ramos進行了一項雙盲、安慰劑對照、交叉設計，將G-CSF給予8名輕度至中度AD患者5天。沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的不良事件，最常見的副作用是短暫的白細胞增加、肌痛和彌漫性疼痛。

結果表明，平均配對關聯(lián)學習顯著提高。在G-CSF治療和安慰劑治療2周之間，腦脊液淀粉樣蛋白-β1-42水平?jīng)]有顯著差異。此外，Maler發(fā)現(xiàn)早期阿爾茨海默氏癡呆與年齡、腦脊液β-淀粉樣蛋白 (Abeta) 1-42和Abeta42/40比率顯著相關，獲得的數(shù)據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生造血支持是AD早期不足。

截止2023年4月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療阿爾茨海默病的臨床研究項目有21項。

其中在中國干細胞治療帕金森病的臨床試驗有3項。

總結與展望

現(xiàn)代社會神經(jīng)退行性的發(fā)病率逐漸升高，但臨床上尚無有效的治療方法。大量的基礎研究和動物實驗表明，再生醫(yī)學在當前和未來的醫(yī)學治療中具有巨大的應用潛力。通過使用動物模型，很難估計患者的哪些病理方面（時間、程度、年齡、并發(fā)癥等）可以從干細胞治療中獲益最多。因此，需要涉及大量患者或真實世界數(shù)據(jù)的臨床試驗來解決這個問題。

就目前的臨床試驗來看，幾乎所有用于神經(jīng)退行性疾病的干細胞療法都是安全的，沒有腫瘤形成和相關的重大不良事件。神經(jīng)退行性疾病有很多實驗結果，尤其是帕金森病，顯示出其治療的有效性。提示未來可以開展更多的干細胞臨床試驗，積極尋求潛在有效的干細胞療法。

參考文獻：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

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