酒精性和非酒精性脂肪肝的治療選擇：綜述

概述：酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球嚴重的健康問題。這兩種疾病具有相似的病理特征，從簡單的脂肪變性到肝炎，再到肝硬化和肝細胞癌。雖然大多數酒精或熱量攝入過多的人都會出現肝臟脂肪異常堆積（單純性脂肪變性），但也有一小部分人會發展為進展性肝病。盡管對這兩種疾病的病理生理學進行了廣泛的研究，但目前仍沒有靶向療法。

ALD的治療方法仍與50年前一樣：禁欲、營養支持和皮質類固醇（如果禁用類固醇，則可選擇噴托維林）。至于非酒精性脂肪肝，治療方法主要是減輕體重和控制并發癥。因此，迫切需要針對病理生理學的新療法。然而，這些疾病的發病機制涉及多個相互關聯的途徑，這表明單一的治療藥物不可能成為有效的治療策略。因此，最終需要針對多個靶點的綜合療法。在本綜述中，我們將介紹ALD和非酒精性脂肪肝的治療方案，包括目前正在研究的各種新型靶向療法。我們希望很快就能為每種疾病找到有效的多種治療方案。

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酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是嚴重的健康問題，其發病率隨著時間的推移呈逐年上升趨勢。全世界每年約有4%的死亡和5%的殘疾是由酒精造成的。據美國疾病控制和預防中心2013年估計，在美國，因酒精導致的急性死亡人數已超過慢性疾病導致的死亡人數（44000比35000）。機動車事故一直被認為是可歸因于酒精傷害的急性死亡的主要原因。

非酒精性脂肪肝的發病率和患病率每十年都在上升。目前，在西方國家和亞洲國家，分別有25%-35%和5%-15%的普通人群受到這種疾病的影響。與普通人群相比，2型糖尿病患者（60%-70%）和肥胖或病態肥胖者（75%-92%）的這一比例更高。在過去三十年中，美國肥胖癥的發病率已從占總人口的10%上升到60%，這被認為是非酒精性脂肪肝發病率上升的主要因素之一。

這兩種疾病的風險因素眾所周知。ALD患者飲酒過量，而NAFLD患者通常肥胖，有胰島素抵抗和/或代謝綜合征。各種研究的現有數據表明，非酒精性脂肪肝可能是代謝綜合征的肝臟表現。這兩種疾病的病變范圍從良性脂肪變性到肝炎，再到肝硬化和肝細胞癌。大多數非酒精性脂肪肝或低密度脂蛋白膽固醇肝患者的肝臟脂肪變性通常沒有癥狀，只有20%-35%的患者會發展為脂肪性肝炎或肝硬化。

在過去的四十年中，ALD的治療方案并沒有改變，戒酒仍然是治療的基石。營養療法和類固醇療法為治療提供了支持。遺憾的是，酒精性肝炎是ALD最嚴重的表現，對皮質類固醇治療無效的患者短期死亡率高達 50%。此外，對于類固醇治療無效或有類固醇禁忌癥（上消化道出血、腎功能受損和敗血癥）的患者，可供選擇的治療方案也很有限。雖然非酒精性脂肪肝的治療主要針對減輕風險因素，如通過以營養和運動為重點的生活方式調整逐步減輕體重，但也發現利用胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）和抗氧化劑（維生素 E）的其他療法也很有用。然而，這些療法的長期安全性和不良反應尚未得到嚴格評估。

因此，這些肝病需要有效而安全的治療方案。在這篇綜述中，我們將介紹這兩種疾病的現有療法以及即將推出的潛在新方法和治療策略。

酒精性肝病治療

綜合管理

過去50年來，戒酒一直是ALD治療的主要療法。然而，突然戒酒會出現嚴重的癥狀。因此，治療酒精戒斷綜合癥極其重要，需要補充液體、熱量、維生素和礦物質。病情不穩定的患者需要入住重癥監護病房，肝性腦病患者通常需要氣道保護。表1總結了ALD和ASH（酒精性脂肪性肝炎）的治療方案和潛在的新方案。

表1：酒精性肝病和酒精性脂肪性肝炎的治療方案。

戒酒：治療的第一步要求患者接受他們對酒精有依賴性和上癮的事實。戒酒可以解決酒精性脂肪肝疾病，并可以提高肝硬化或失代償性肝衰竭患者的生存率。因此，激勵患者戒酒并遵循正確的治療方案是主要步驟。

吸煙和肥胖是ALD進展的獨立危險因素。因此，改變生活方式，如減肥和戒煙也有幫助。丙型肝炎病毒（HCV）是ALD進展的另一個獨立危險因素，因為兩種藥物在促進肝損傷和HCC發展方面具有協同有害作用。這種效應的主要機制是酒精和丙型肝炎病毒都會改變細胞免疫，增加自由基氧化損傷，并且在酒精暴露的情況下，會促進丙型肝炎病毒的復制。因此，這種組合通常會導致在更年輕的時候出現具有嚴重組織學特征的晚期肝病，并降低生存率。據報道，與未感染HCV的酗酒患者相比，感染HCV的酗酒患者患肝硬化的風險增加30倍，全因死亡的風險增加2至8倍。因此，所有ALD患者在開始治療前均應進行HCV篩查，并建議所有HCV患者停止或減少飲酒。

營養支持：大多數ALD患者營養不良，疾病嚴重程度往往與營養不良程度相關。ALD的大多數并發癥與蛋白質熱量營養不良密切相關。因此，營養支持是ALD治療的重要步驟之一。維生素（如葉酸、維生素B6、維生素B12、維生素A和硫胺素和礦物質（如硒、鋅、銅和鎂）經常被發現在ALD中發生改變，一些人認為這些改變在肝損傷的發生和進展中發揮作用。特別是，ALD患者和動物模型中的鋅水平下降，補充鋅已被證明可以改善ALD。

一項主要研究還表明，腸內營養可減少此類患者的感染并發癥并降低1年死亡率。 美國胃腸病學會和美國肝病研究協會指南建議ALD患者每天攝入1.2至1.5g/kg的蛋白質，每天攝入35至40kcal/kg體重的能量。這類營養不良的患者通常容易感染，因此還建議經驗性抗生素治療。

糖皮質激素：已經有各種關于使用皮質類固醇治療ALD患者的臨床試驗。盡管結果好壞參半，但皮質類固醇總體上有利于這些患者的生存。不幸的是，40%的患者對皮質類固醇沒有反應，幾乎沒有其他治療選擇。因此，迫切需要新的靶向療法來治療此類患者。

PTX：類固醇通常用作DF≥32的嚴重酒精性肝炎患者的一線治療，腎功能衰竭或HRS或有類固醇禁忌癥的患者除外。PTX（400mg，每天3次，持續28天）是這種情況下的替代品（I類，B級）。PTX可減少TNF-α等促炎細胞因子，具有抗纖維化特性，并通過降低HRS的發生率來降低死亡率。對ASH患者進行的一項初步研究表明，與服用安慰劑的患者相比，使用PTX可以降低死亡率和HRS發生率。

抗TNF治療：慢性酗酒者腸道通透性增加，促進腸腔抗原尤其是內毒素的易位到達肝臟并增強TNF-α的產生。TNF-α被發現與嚴重酒精性肝炎患者的疾病嚴重程度相關，并且在各種酒精性肝損傷動物模型中的酒精性肝損傷中也發揮著至關重要的作用。

抗氧化劑：酒精通過增加活性氧（ROS）和降低內源性抗氧化劑水平引起氧化應激。但迄今為止，所有單獨或與類固醇聯合使用抗氧化劑（例如卵磷脂、β-胡蘿卜素、維生素 C、維生素 E、別嘌呤醇、去鐵胺和 N-乙酰半胱氨酸）的試驗都令人失望。

肝移植：肝移植仍然是ALD導致的末期失代償性肝硬化的最終治療方法。對類固醇無反應的嚴重酒精性肝炎患者的3個月死亡率為70%，而HRS的死亡率≥90%，除非患者接受肝移植。目前，治療對類固醇無反應且里爾評分>0.56的嚴重酒精性肝炎患者的選擇很少。因此，肝移植仍然是此類患者的唯一希望，但酗酒者的移植問題一直存在爭議。擔憂包括累犯風險、術后護理依從性差以及ALD是一種自殘性疾病。移植后的再犯是一個重大挑戰，其發生率為10%-50%。

ALD的潛在新治療選擇

基礎科學的進步有助于更好地了解ALD的病理生理學，并提供了新的治療選擇，如下所述。

益生菌和抗生素的作用：健康的腸道菌群對我們的健康至關重要。酒精引起的腸道菌群變化在酒精性肝炎的發病機制中發揮著重要作用。

S-腺苷甲硫氨酸和甜菜堿的作用：S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 是一種關鍵的甲基供體，參與許多對正常肝功能至關重要的甲基化反應。SAM還通過激活GSH合成途徑發揮抗氧化劑的作用。

靶向各種趨化因子和白細胞介素的作用：趨化因子在酒精性肝炎的發病機制中發揮著關鍵作用。研究表明，與正常對照肝臟相比，各種趨化因子及其亞家族成員，包括CXCL5、CXCL6、CXCL10和CCL20，在 ASH 肝臟中的含量顯著升高，并且較高的水平與較差的預后和結果相關。

內源性大麻素的作用：內源性大麻素通過大麻素受體CB-1和CB-2發出信號，與ALD的發病機制有關。使用酒精性肝損傷動物模型的研究表明，CB 缺陷小鼠具有抵抗力，而CB2缺陷小鼠更容易受到脂肪肝損傷。這些發現表明，針對CB1和CB2受體的治療應作為ALD治療的替代方案。

骨橋蛋白的作用：有大量證據表明骨橋蛋白（OPN）在許多器官損傷后的傷口愈合中發揮著顯著作用。它是一種具有促纖維化特性的細胞外基質蛋白，被發現在酒精性肝炎患者中高表達。一項研究表明，缺乏 OPN 的小鼠可以減輕酒精介導的肝病。應進行更多研究來評估OPN作為潛在治療靶點。

干細胞治療：造血干細胞移植是一個不斷發展的領域。盡管該領域的研究有限，但它可能是未來一種有前途的治療方法。

最近的研究表明，干細胞移植可以減輕肝硬化患者的肝臟炎癥并改善纖維化。間充質干細胞（MSC）直接抑制肝星狀細胞的活化，也可能誘導肝星狀細胞凋亡。據報道，它們還可以刺激內源性肝細胞的增殖。對12名ALD患者進行的一項初步研究評估了通過肝動脈輸注骨髓來源的MSC后肝臟的再生能力，結果顯示組織學分級有所改善，TGF-β、1型膠原和平滑肌肌動蛋白總體下降。

另一項針對9名肝硬化患者通過門靜脈注射骨髓干細胞的類似研究發現，Child-Pugh評分和白蛋白水平顯著改善。據報道，肝硬化患者干細胞治療后肝功能也得到改善。這些研究的結果令人鼓舞，干細胞療法可以作為ALD的潛在突破性治療方法。然而，干細胞的益處和安全性應該通過大型隨機對照試驗進行檢驗。

非酒精性脂肪肝治療與ALD一樣，NAFLD迄今為止還沒有有效的治療方法。在缺乏經過證實有效的治療方法的情況下，我們必須采用多學科方法治療NAFLD，綜合考慮藥物和因素來對抗NAFLD涉及的多種病理危險因素。表2總結了這些內容，并在下面進一步討論。

表2：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的治療方案。

結論

ALD和NAFLD都是慢性肝病，具有從單純性脂肪變性到肝硬化的相似譜系，僅在病因上存在基本差異。盡管對這兩種疾病的病理生理學有了很多了解，但仍然沒有有效的治療方法。ALD的治療基本上依靠戒酒、營養支持、生活方式改變、類固醇和肝硬化并發癥的對癥治療，而NAFLD的治療重點是減肥、運動和使用胰島素增敏劑。消除病因將是治療這兩種疾病的最有效方法。然而，這些疾病的發病機制涉及多個相互關聯的途徑，表明單一治療劑不太可能是有效的治療策略。

因此，最終需要針對多個靶點的聯合治療。未來的研究領域還包括對藥物治療無反應的嚴重 ASH 患者進行肝移植的安全性、有效性和倫理考慮。針對這兩種疾病的各種新的靶向療法正在研究中，希望很快我們將為每種疾病提供有效的多重治療方案。

參考資料：

Singh S, Osna NA, Kharbanda KK.?Treatment options for alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease: A review.?World J Gastroenterol?2017;?23(36): 6549-6570 [PMID: 29085205 DOI: 10.3748/wjg.v23.i36.6549]

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