間充質干細胞治療酒精性肝病有前途的策略

簡介：長期飲酒是導致肝病的一個主要原因。術語酒精性肝病（ALD）是指一系列從輕度到重度的疾病，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。由于治療選擇有限，干細胞療法為這些患者提供了巨大的潛力。在本文中，鑒于間充質干細胞其分化為肝細胞的潛力、免疫調節特性、促進殘余肝細胞再生的潛力以及抑制肝星狀細胞的能力，回顧了酒精性肝病的病理生理學特征和多能間充質干細胞治療酒精性干細胞臨床研究及作用機制。

什么是酒精性肝病

長期飲酒是導致肝病的主要原因。此外，飲酒對其他類型慢性肝病（如非酒精性脂肪性肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎）的自然病史也有負面影響，有利于肝纖維化的進展。酒精性肝病（ALD）包括一系列廣泛的疾病，包括單純性脂肪變性、脂肪性肝炎和肝硬化。與酒精性肝病相關的病理機制包括酒精及其有毒代謝物對肝臟中各類細胞的有害影響、活性氧（ROS）的誘導以及促炎癥級聯反應的上調之間復雜的相互作用。

與酒精相關的肝病有哪些不同類型？

顧名思義，與酒精有關的肝病是由過量飲酒引起的，是一種常見但可預防的疾病。 對于大多數人來說，適度飲酒不會導致這種疾病。 與酒精相關的肝病主要有三種類型：

脂肪肝也稱為脂肪變性，是酒精相關性肝病的最早階段，也是最常見的酒精相關性肝病。 它的特征是肝臟細胞內脂肪過多積聚，這使肝臟更難以運轉。 盡管肝臟會腫大，并且右側可能會出現上腹部不適，但通常沒有任何癥狀。 幾乎所有大量飲酒的人都會很快出現脂肪肝。 如果您停止喝酒，這種情況通常會消失。

酒精性肝炎是肝臟發炎或腫脹，伴有肝細胞破壞。 多達35％的酗酒者會發展為輕度或重度酒精性肝炎。 癥狀可能包括發燒，黃疸，惡心，嘔吐，腹痛和壓痛。 輕度酒精性肝炎可以持續數年，并且會導致進行性肝損害，盡管如果您停止飲酒，這種損害可能會隨著時間的流逝而逆轉。 在嚴重，急性的情況下，該疾病可能突然發生-例如在暴飲暴食后-并迅速導致威脅生命的并發癥。

酒精相關肝硬化是酒精相關性肝病最嚴重的類型。 肝硬化是指用無生命的疤痕組織代替正常的肝組織。 通常在飲酒10年或更長時間后，有20％至10％的酗酒者會發展為肝硬化。 多年來損害肝臟的任何物質都可能導致肝臟形成疤痕組織。 纖維化是肝臟瘢痕形成的第一階段。 當疤痕組織積聚并占據大部分肝臟時，稱為肝硬化。

肝硬化的癥狀包括酒精性肝炎的癥狀，以及以下癥狀：

• 腹部積水（腹水）
• 肝臟高血壓（門脈高壓）
• 食道靜脈出血（食管靜脈曲張）
• 行為變化和困惑
• 脾臟腫大

研究表明，肝硬化可以逆轉，盡管并非所有患者都能發生。 酒精引起的肝硬化可能是威脅生命的疾病。

酒精如何影響肝臟？

一次喝太多酒（稱為暴飲）或隨時間喝很多酒會嚴重損害您的健康和福祉。 除了傷害肝臟外，酒精還會對您的身體產生許多影響，包括：

• 降低思維清晰和協調一致的能力； 它可以改變您的情緒和行為。
• 破壞消化過程，導致營養不良和體重減輕。
• 削弱您的免疫系統和抵抗感染的能力。 增加患某些癌癥的風險，包括結腸癌，肝癌，食道癌，口腔癌和乳癌（女性）。

哪些因素會增加您與酒精相關的肝病的風險？

飲酒的量是發展與酒精有關的肝病的最重要風險因素。 風險隨著時間的延長和飲酒量的增加而增加。 但是，由于許多喝酒或暴飲暴食的人不會發展與酒精有關的肝病，因此我們知道還有其他因素會影響一個人的易感性。 在與酒精相關的肝病患者中起作用的其他危險因素包括：

肥胖：肥胖是脂肪肝疾病的一個促成因素。 肥胖和酗酒的共同作用要比單獨使用其中的任何一種都差。

營養不良：許多酗酒的人營養不良，要么是由于食欲不振和惡心導致飲食不佳，要么是因為酒精及其有毒副產物阻止人體分解和吸收營養。 在這兩種情況下，缺乏營養都會導致肝細胞受損。

您的性別：女人比男人更容易受到酒精的不利影響。 飲酒方式：在用餐時間以外喝酒和暴飲暴食更糟，暴飲暴食定義為一次喝五杯男性飲料，喝四杯女性飲料。

遺傳因素：遺傳因素會影響人體處理酒精的方式，并可能使某人易患酒精中毒和酒精相關的肝病。

慢性病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎：酒精和病毒性肝炎對肝臟的綜合作用導致的疾病比單獨的任何一種都更嚴重。

與酒精有關的肝病如何進展？

隨著時間的流逝，許多酗酒者將從脂肪肝疾病發展為酒精性肝炎，再發展為酒精性肝硬化。 但是，一些重度飲酒者可能沒有先患有酒精性肝炎而發展為肝硬化。 其他人可能患有酒精性肝炎，但從未有任何癥狀。 此外，飲酒可能會加劇由非酒精相關性肝病（例如慢性丙型肝炎）引起的肝損傷。

由于個人對酒精毒性作用的敏感性可能會因許多因素而變化，包括年齡，性別，遺傳學和共存的醫療狀況，因此您可以與醫生一起復查酒精使用情況。

酒精相關性肝病的并發癥有哪些？

酒精相關性肝病的并發癥通常發生在酗酒多年后。 這些并發癥可能很嚴重。

它們可能包括門脈高壓導致的肝臟相關疾病：

• 腹部積水
• 食道或胃靜脈出血
• 脾臟腫大
• 腦部疾病和昏迷
• 腎功能衰竭
• 肝癌.

此外，酒精性肝病可能伴有多器官非肝臟疾病。

酒精相關的肝病如何診斷？

根據一個人的酗酒史，實驗室或放射學異常或與酗酒有關的醫療狀況，可能會懷疑與酒精有關的肝病。 血液檢查可以用來排除其他肝臟疾病。 您的醫生可能還需要進行肝活檢。 在活檢期間，將一小塊肝組織取出并在實驗室中進行研究。

目前治療酒精性肝病的方法有哪些

盡管ALD對經濟和健康產生了深遠的影響，但對該病患者的治療卻進展甚微，在過去的45年中，醫學治療并沒有發生顯著變化。雖然營養和支持性治療很重要，但戒酒是ALD各階段患者的主要治療方法。然而，對于肝硬化或嚴重酒精性肝炎等失代償性ALD患者來說，戒酒的益處可能還不夠。

皮質類固醇是最早研究用于治療酒精性肝炎的藥物療法之一。盡管這種療法已被廣泛認識和使用，但其真正療效仍存在爭議。考慮到TNF-α在ALD發病機制中的參與作用，人們還對TNF-α拮抗劑進行了研究。雖然最初的研究很有希望，但更大規模的臨床試驗表明，使用這些藥物會增加感染和死亡的風險。此外，還考慮使用雙硫侖、巴氯芬、秋水仙堿、維生素E和納曲酮等藥物進行藥物治療，但療效有限。

肝移植是治療晚期肝硬化最有效的方法，但由于供體稀缺、手術并發癥、免疫抑制和排斥反應以及高昂的醫療費用，限制了肝移植的可用性和臨床實用性。此外，肝移植并不是大多數患者的選擇，而且到目前為止，還沒有其他治療方法被證明優于類固醇。因此，我們需要替代療法。為此，近年來有人提出了避免使用整個器官的替代方法，如干細胞移植治療肝病。

肝臟再生的干細胞療法

眾所周知，肝臟具有很強的再生能力。在正常情況下，肝臟質量的恢復主要是通過剩余的成年肝細胞增殖實現的。另一方面，在肝細胞增殖受到抑制的病理條件下，肝祖細胞（卵圓形細胞）會增殖并分化成肝細胞或膽道上皮細胞。慢性乙醇暴露和持續炎癥已被證明會抑制受損肝臟的DNA合成。肝細胞增殖受阻是酒精代謝產生的ROS氧化損傷的結果。此外，乙醇還能抑制肝祖細胞向功能成熟肝細胞的早期分化。

許多研究都集中于調查各種干細胞在體外和體內生成肝細胞的能力，這些干細胞可通過非侵入性程序輕易分離。考慮到其中一些干細胞群存在于成人體內，因此有可能產生與免疫相匹配的個性化肝細胞。此外，成體干細胞還能降低肝臟促炎微環境，抑制造血干細胞的活化或誘導其凋亡，促進殘余肝細胞的再生。

間充質干細胞作為誘導組織再生的工具

再生醫學的目的是開發治療策略，用于治療內源性再生機制無法恢復受損功能的嚴重損傷或慢性疾病的患者。在過去的幾年里，干細胞被認為是實現這一目的的最佳工具。

由于成體干細胞比胚胎干細胞引起的生物倫理和技術問題較少，因此基于干細胞的肝再生治療策略的第一個候選者是骨髓干細胞。骨髓中至少含有兩種不同的成體干細胞群：產生血液和內皮細胞的造血干細胞和多能間充質基質細胞，也稱為間充質干細胞（MSC），為造血干細胞提供支持并驅動造血過程。除骨髓外，現已從多種組織中分離出間充質干細胞，包括肝臟、肺、臍帶、骨骼肌、牙髓、脾臟和脂肪組織。因此，推測間充質干細胞通過向周圍組織提供支持因子，在器官穩態中發揮關鍵作用。

間充質干細胞對酒精性肝臟疾病的保護作用

間充質干細胞移植：治療酒精性肝病患者的一種有前景的策略

MSCs給藥后多種機制被認為在改善肝臟疾病中發揮作用，例如：間充質干細胞轉分化為肝細胞、免疫調節、抑制纖維化發展、對肝細胞的保護作用以及恢復肝細胞增殖能力（圖1）。

乙醇促進脂多糖從胃腸腔易位至門靜脈。在庫普弗細胞和造血干細胞中，脂多糖會增加多種促炎細胞因子的表達，從而減少肝臟再生。長期接觸酒精會降低細胞內抗氧化劑的濃度，從而導致線粒體功能障礙，導致肝細胞凋亡。乙醛對肝細胞具有劇毒，因為它與蛋白質結合形成加合物，促進谷胱甘肽消耗、脂質過氧化和線粒體損傷。此外，這些加合物充當激活適應性免疫反應的抗原，導致淋巴細胞募集到肝臟。受損的肝細胞和激活的庫普弗細胞可以通過各種促纖維化介質激活HSC，導致ECM積累和纖維化。

間充質干細胞移植治療酒精性肝病的作用機制

• 1、轉分化為實質細胞；
• 2、誘導內源性再生（即，刺激肝細胞增殖、抑制肝細胞凋亡和改善受損的內源性再生）；
• 3、調節炎癥(即，抑制APC成熟、增殖、活化和/或T細胞引發活性，減少淋巴細胞增殖和刺激Treg增殖)；
• 4、減少肝纖維化(即抑制HSC增殖、刺激HSC凋亡和誘導ECM降解)。

間充質干細胞移植治療酒精性肝病的基礎研究

許多研究都試圖證明間充質干細胞在治療急性和慢性肝病方面的治療潛力，但迄今為止，間充質干細胞治療酒精性肝病的研究仍是空白（表2）。

表2：使用間充質干細胞或其衍生物治療肝損傷的臨床前研究。

間充質干細胞治療酒精性肝病的臨床試驗

間充質干細胞已成功用于人類不同病癥的治療，例如成骨不全癥、特發性再生障礙性貧血、移植物抗宿主病和急性髓性白血病。其他應用還包括特別避免博萊霉素挑戰后的肺纖維化損傷，以及保護心肌梗塞后的心臟功能。在每種情況下，都有明確的治療效果和無并發癥的報道。

同樣，由于晚期肝病患者人數不斷增加，而肝臟供體嚴重短缺，將間葉干細胞的臨床前研究轉化為肝硬化患者的臨床應用引起了人們的極大興趣。

2016年，一項使用骨髓來源的間充質干細胞移植治療酒精性肝硬化的2期臨床試驗，結果表明干細胞移植可安全地改善酒精性肝硬化患者的纖維化和肝功能，相關結果發表在國際期刊《Hepatology》上。

方法：6名酒精肝患者已戒酒超過2個月，接受了多中心、隨機、開放標簽的2期試驗。患者被隨機分配到三組：一個對照組和兩個BM-MSC組，接受一次或兩次肝動脈注射5×10⁷數量BM-MSC。

入組后6個月進行隨訪活檢，并監測不良事件12個月。主要終點是纖維化定量（一種評估肝纖維化情況的手段）的改善。次要終點包括肝功能檢查、Child-Pugh評分（一種臨床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準）和終末期肝病模型評分。

結果顯示，在纖維化量化方面（之前與之后），一次性和兩次BM-MSC組的膠原蛋白比例分別降低25%和37%（P<0.001）。BM-MSC組的Child-Pugh評分在BM-MSC移植后也有顯著改善（P<0.05）。三組不良事件患者比例無差異。

研究發現，間充質干細胞移植對干實事起到組織修復的功能，安全地改善酒精性肝硬化患者的纖維化和肝功能。

結論

干細胞移植是治療酒精性肝病的一種新興療法。間充質干細胞是一種極具吸引力的工具，因為在臨床前研究和臨床研究中，都沒有證據表明間充質干細胞能促進受損肝臟組織的再生，而且沒有明顯的不良反應。

由于ALD發展過程中發生的病理事件與間充質干細胞治療效果相關的細胞和分子機制之間的關系，我們相信間充質干細胞移植可能是控制ALD進展的一種很有前景的治療策略。

參考資料：

Ezquer F, Bruna F, Calligaris S, Conget P, Ezquer M. Multipotent mesenchymal stromal cells: A promising strategy to manage alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2016; 22(1): 24-36 URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v22/i1/24.htm DOI: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v22.i1.24

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