神經創傷性疾病，例如脊髓損傷、腦損傷，以及神經退行性疾病，例如肌萎縮側索硬化癥，因其復雜性和治療的細微差別，對康復領域構成了挑戰。幾十年來，人們一直在探索細胞療法在神經康復疾病治療中的應用，以補充目前的主要治療方案；然而，醫學界尚未就細胞療法的標準化及其療效達成共識。

最新綜述：比較干細胞治療神經創傷和神經退行性疾病的臨床療效報道

近日，知名期刊雜志《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》發表了一篇有關“干細胞治療神經創傷和神經退行性疾病的臨床療效：比較綜述”的文獻綜述[1]。

該綜述探討了PubMed數據庫中關于細胞療法治療神經創傷和神經退行性疾病的現有文獻，旨在闡明哪些細胞類型對脊髓損傷、創傷性腦損傷和肌萎縮側索硬化癥的治療有效。

最終結合近十年的研究表明，骨髓干細胞和神經干細胞可有效治療神經創傷性疾病，而間充質干細胞和神經干細胞可有效治療神經退行性疾?。ɡ缂∥s側索硬化癥）。

方法：我們從PubMed數據庫中檢索了2014年至2024年發表的研究，檢索詞包括但不限于“脊髓損傷”、“腦損傷”、“肌萎縮側索硬化癥”、“再生醫學”、“細胞療法”和“干細胞”。根據PRISMA 2020聲明，對研究進行了篩選、納入和排除。最終確定并選定了33項研究用于本綜述（圖1）。

干細胞治療神經創傷和神經退行性疾病的臨床療效的結果

干細胞治療脊髓損傷

目前利用細胞療法治療難治性脊髓損傷的研究已有數十篇（表1），在頸椎、胸椎、腰椎脊髓損傷的病例中，應用自體間充質干細胞（骨髓來源細胞、脂肪來源細胞）、同種異體間充質干細胞、神經干細胞、華通膠來源細胞、少突膠質細胞祖細胞等。

自體間充質干細胞治療脊髓損傷

自體骨髓來源細胞在胸腰段脊髓損傷（SCI）患者中的治療潛力已得到初步證實。

早期病例與小規模研究的結果：最早在2015年，Jarocha等人通過自體骨髓有核細胞（BMNCs）治療胸段SCI患者，結果顯示AIS分級從A提升至C/D，并伴隨感覺水平及膀胱、肛門功能的恢復。隨后Bansal等人在10例腰段SCI患者中應用自體骨髓干細胞，其中多數患者在運動、排尿及性功能方面均有不同程度改善，且未出現嚴重不良事件。

中期臨床試驗與脂肪來源MSC的應用：2024年Awidi等人開展的隨機臨床試驗進一步驗證了骨髓來源MSC的療效，結果顯示頸段和胸段SCI患者普遍出現AIS分級提升，且安全性良好。與此同時，Hur等人使用自體脂肪來源MSC治療不同水平的SCI，隨訪8個月時約三分之一患者AIS分級改善，部分患者肛門收縮及感覺功能也得到恢復，但報告了輕度不良反應。

最新研究與總體結論：Honmou等人針對頸段SCI患者的研究顯示，絕大多數患者在6個月內AIS分級改善，甚至有部分患者提升2個分級。綜合不同研究結果，自體間充質干細胞（包括骨髓與脂肪來源）在鞘內、靜脈及脊髓內多種給藥途徑下均展現出一定療效，尤其是在運動、感覺及部分自主功能恢復方面，為SCI患者提供了新的治療希望。

異體間充質干細胞治療脊髓損傷

異體沃頓膠來源MSCs（WJ-MSCs）為細胞來源提供了新思路。病例報告顯示，通過腰椎穿刺或鞘內注射異體WJ-MSCs，胸段SCI患者在感覺、膀胱、肛門功能及下肢肌力方面均獲得顯著改善，且療效在長達18-25個月的隨訪中保持穩定，未出現嚴重并發癥，提示了其作為“現貨型”異體干細胞產品的安全性與價值。

神經干細胞（NSCs）治療脊髓損傷

神經干細胞（NSCs）在治療頸椎、胸椎和腰椎各主要水平的慢性脊髓損傷（SCI）中均顯示出一定療效，近十年已有四項臨床試驗證實這一點。

頸髓損傷治療案例：Shin團隊針對19例慢性頸髓損傷患者（多為完全性損傷），采用胎腦來源神經干/祖細胞（hNSPCs）進行髓內注射。治療后26.3%的患者出現AIS分級顯著改善（如從A級升至C級），且一年隨訪未發現腫瘤形成、神經功能惡化或疼痛加重等嚴重不良反應，證明了頸段治療的安全性及功能恢復潛力。

胸髓損傷治療案例：2018年，Curtis等人對4例胸段脊髓損傷患者（T2-T8節段）注射脊髓來源的NSI-566細胞。盡管國際神經功能標準評分（ISNCSCI）未全部改善，但肌電圖檢測到T7患者腹直肌與胸椎旁肌出現新自主活動，T5和T8患者出現感覺運動節段性恢復，且無注射相關并發癥，表明胸段治療可促進神經再支配。

頸髓損傷多維度評估案例：Levi團隊通過隨機對照試驗，對6例四肢癱患者移植胎腦來源HuCNS-SC細胞。采用特異性上肢功能評分（UEMS/GRASSP）發現患者抓握力和運動功能顯著提升（如UEMS評分從1.25升至2.83），但研究也報告了切口感染與血腫等手術相關風險，提示需平衡療效與侵入性操作帶來的潛在并發癥。

盡管多項研究結果令人鼓舞，表明NSCs在不同水平SCI的治療中具有潛在價值，但理想的劑量與給藥方式仍未統一。此外，雖然多數研究采用AIS分級作為療效評估指標，但部分研究使用ISNCSCI、UEMS或GRASSP等其他量表，導致不同研究之間的療效難以直接比較。

少突膠質細胞前體細胞治療脊髓損傷

由人胚胎干細胞衍生的OPCs（如LCTOPC1）為治療提供了新方向。一項開放標簽、劑量遞增的臨床試驗顯示，在接受鞘內注射的25例頸髓損傷患者中，絕大多數（21/22）在身體至少一側恢復了一個或更多水平的神經功能，展現了其促進神經修復的潛力，但需關注腦脊液漏和感染等手術相關風險。

干細胞治療創傷性腦損傷

有研究表明，創傷性腦損傷也可以通過細胞療法治療，使用WJ-MSC、骨髓單核細胞和基因改造的MSC（表2）。

臍帶沃頓膠來源間充質干細胞（WJ-MSCs）治療創傷性腦損傷

在脊髓損傷治療中已顯示出療效的WJ-MSCs，自2020年起也開始被探索用于創傷性腦損傷（TBI）的治療。Kabatas等人首次報道了一例 TBI患者，該患者表現為四肢癱瘓、嚴重肌痙攣、不能說話及括約肌失控。研究中，患者共接受6次給藥，途徑包括鞘內、肌肉內及靜脈注射，每次注射劑量為1×10?WJ-MSCs。

在12個月隨訪時，患者的功能獨立性評估（FIM）評分從22/126提升至76/126，改良Ashworth痙攣量表（MAS）從44降至16。未報告相關不良事件。

四年后，研究團隊開展了一項包含6名患者的臨床試驗，采用了類似的治療方案，即通過鞘內、肌肉內及靜脈注射1×10?WJ-MSCs。所有參與者在隨訪中均顯示出認知能力、運動技能（FIM評分）、肌痙攣程度（MAS）、肌力及Karnofsky評分的改善。部分患者出現早期短暫的不良反應，如低熱、輕度頭痛以及因肌內注射引起的肌肉疼痛。

骨髓單個核細胞（BMMNCs）治療創傷性腦損傷

BMMNCs的治療潛力主要體現在神經保護和抗炎機制上。在2017年的I/IIa期臨床試驗發現，靜脈輸注BMMNCs后，治療組患者的幕上腦體積得以保持，并觀察到劑量依賴性的炎性因子（如TNF-α）抑制，提示其通過調節炎癥微環境發揮療效。

基因修飾的異體骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）治療創傷性腦損傷

基因工程改造為增強干細胞療效提供了策略。一項II期臨床試驗采用經Notch-1轉染的異體BM-MSCs（SB-623），通過立體定向手術進行顱內注射。結果顯示，治療組患者在運動功能（FMMS評分）和日常生活能力方面獲得持續改善，且治療安全性良好，代表了細胞療法精準化、高效化的發展方向。

干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 的常規治療可以輔以細胞療法（表3）。胎兒脊髓來源的神經干細胞、神經干細胞來源的運動神經元、胎兒人類神經干細胞、BM-MSC、WJ-MSC以及過表達GDNF的人類胎兒神經祖細胞在治療ALS方面已顯示出樂觀的效果。

胎兒脊髓來源的神經干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

兩項在2014年和2016年進行的臨床試驗提示，異體胎兒脊髓來源的神經干細胞可用于頸髓腔內移植。Feldman等人開展了一項I期臨床試驗，共納入6名患者，每次注射1.0×10?個細胞。術后評估采用ALSFRS-R、HHD和EIM等指標，結果顯示疾病進展并未加速，其中接受頸髓注射的患者病程進展甚至有所減緩。未觀察到嚴重不良事件，僅出現輕微的圍手術期和術后并發癥。

同樣地，Glass等人開展了一項I/II期臨床試驗，納入15名患者，使用相同的細胞系，注射濃度為1.0–8.0×10?個細胞/次。所有患者均在頸髓兩側接受注射，其中一組額外在腰髓（L2–L4）水平注射。研究未設立自身對照組，而是與三組歷史對照組進行比較，結果顯示實驗組與對照組在疾病進展平均速率上無顯著差異。報告的不良事件包括與手術相關的短暫疼痛以及免疫抑制劑引起的副作用。

胎兒人類神經干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

Mazzini等人于2015年和2019年分別通過對6名和18名患者的臨床試驗提出，采用胎兒人類神經干細胞靶向腰椎脊髓治療肌萎縮側索硬化（ALS）。在初步研究中，以7.5×10?細胞濃度進行脊髓內注射，術后18個月隨訪未觀察到疾病進展加速的證據。6名參與者中有2例表現出ALS功能評分量表-修訂版（ALS-FRS-R）行走亞評分的暫時性改善。

該研究中有3名拒絕接受經皮內鏡下胃造口術和有創通氣治療的患者于術后8個月死亡，被認為與疾病自然進展相關。在第二項試驗中，接受4.5×10?細胞脊髓內注射的患者隨訪時間長達60個月，未發現與治療相關的不良事件證據。在細胞移植后的第一個月內觀察到ALS-FRS-R評分進展出現顯著暫時性減緩，該效應持續至4個月。

自體間充質干細胞（MSCs）治療肌萎縮側索硬化癥

Rushkevich團隊開展自體BM-MSCs治療肌萎縮側索硬化癥的初步探索（2015年）：通過腰椎穿刺途徑對25例ALS患者進行自體BM-MSCs輸注。12個月隨訪顯示，治療組10例患者疾病進展速度顯著減緩，且未出現明顯不良反應，初步證實了該療法的安全性及潛在延緩疾病進展的效果。

Petrou團隊開展鞘內注射劑量優化研究（2021年）：采用1.0×10?細胞/公斤體重的劑量對20例患者進行鞘內注射。研究發現多次注射后患者ALSFRS-R評分改善率持續提升（首次注射后73.7%的患者進展率改善＞25%），且無嚴重不良事件報告，提示重復給藥可能增強療效。

Berry團隊NurOwn?細胞多重給藥途徑試驗（2019年）：通過鞘內與肌肉注射聯合方式給藥，發現治療組ALSFRS-R評分斜率在短期（2周）內顯著改善（+1.7分/月），但11例患者出現頭痛、背痛等不良反應，表明盡管神經營養因子分泌型細胞具有短期療效，但需關注疼痛類副作用。

Cudkowicz團隊大規模Ⅲ期驗證研究NurOwn?細胞治療ALS的療效（2022年）：對196例患者進行高濃度鞘內注射（125×10?細胞）。雖然治療組在神經炎癥標志物和神經營養因子水平顯著改善，但未達到主要臨床終點，且疼痛成為普遍不良反應，提示生物標志物改善未必轉化為臨床終點獲益，亟需優化治療策略。

沃頓膠源間充質干細胞（WJ-MSCs）治療肌萎縮側索硬化癥

Barczewska等人通過一項病例對照研究證實，鞘內注射WJ-MSCs對治療肌萎縮側索硬化（ALS）患者具有治療潛力。該研究共納入67例患者，治療組按每次注射30×10?細胞的劑量給藥。所有組的中位生存時間均實現翻倍，其中67例患者中21例疾病進展速度減緩，33例進展速度無變化，13例出現進展加速。研究中未報告嚴重不良事件。

過表達GDNF的胎兒神經干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

Baloh等人于2022年報告了一項1/2a期臨床試驗，使用經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）基因轉導的胎兒神經干細胞（CNS10-NPC-GDNF）進行治療。18名參與者被分為兩組：A組接受0.2×10?個CNS10-NPC-GDNF細胞治療；B組接受0.5×10?個細胞治療。細胞被注射到腰椎脊髓背角與腹角之間的過渡區。

盡管治療組在脛骨前肌復合肌肉動作電位（CMAP）和電阻抗肌動圖（EIM）方面未觀察到顯著變化，但接受治療的腿部力量喪失速度平均慢于未治療的腿部。未報告與注射細胞相關的嚴重不良事件。

討論干細胞治療神經創傷和神經退行性疾病的臨床療效

本研究是第一份全面、比較地概述細胞療法在治療脊髓損傷、腦外傷和肌萎縮側索硬化癥等各種神經康復疾病的規格和療效的最新發展的綜述，主要關注過去十年（2014年至2024年）發表的研究。

細胞療法在神經創傷性疾病中的療效：對于脊髓損傷的治療，骨髓來源細胞和神經（祖）干細胞是兩種表現出顯著潛力的細胞類型。其療效主要體現在美國脊髓損傷協會（AIS）分級改善、感覺與運動功能恢復以及膀胱和肛門控制能力提升等方面（圖2）。

研究表明，自體骨髓來源細胞對頸椎、胸椎和腰椎等幾乎所有節段的脊髓損傷均具有治療效果，多項臨床試驗均觀察到患者AIS分級獲得至少一級或多級的改善。

這兩種細胞均通過鞘內注射途徑給藥，但針對的損傷節段存在差異。骨髓來源細胞廣泛適用于各節段損傷，而同種異體神經干細胞則主要應用于較高節段的頸胸段脊髓損傷。值得注意的是，盡管給藥方式一致，但不同細胞類型的作用機制和長期效果各有特點。

細胞治療在神經退行性疾病中的療效：在肌萎縮側索硬化癥（ALS）的治療中，間充質干細胞和神經干細胞已被證明可有效促進患者康復。ALS疾病進展減緩，以及根據修訂版 ALS功能評定量表 (RERS) 評估的疾病進展加速改善或消失，證明了該療法的有效性。

干細胞治療神經退行性疾病的療效機制與綜合潛力

干細胞治療神經疾病的療效可能主要歸因于其強大的免疫調節與神經營養作用，而非簡單的細胞替代。它們通過釋放抗炎細胞因子（如IL-10），誘導M2型巨噬細胞/小膠質細胞活化，并抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子，從而減輕繼發性神經損傷、創造再生微環境。

同時，分泌的多種神經營養因子支持了現存神經元的存活和軸突修復。MSCs的旁分泌效應和NSCs的分化潛能相結合，可能是未來優化治療策略的方向。

研究的局限性與挑戰

盡管結果鼓舞人心，但該領域仍面臨顯著挑戰，限制了研究結論的普適性。

• 異質性高：各研究在給藥途徑、細胞劑量、濃度、來源（自體/異體）、制備流程和產品狀態（新鮮/凍存）上存在巨大差異。
• 樣本量小：大多數研究樣本量有限（n<25），統計效能不足。
• 評估標準不一：除AIS分級外，部分研究使用ISNCSCI、FIM、ALSFRS-R、GRASSP等多種評估工具，導致結果難以直接比較。
• 缺乏標準化：在細胞制備、分化方法和生產標準上缺乏國際共識，是導致結果不一致的主要原因。

安全問題

總體而言，多數細胞療法耐受性良好。然而，仍需警惕可能的不良事件。在SCI治療中，包括脊髓出血性壞死、腦脊液漏、假性腦膜膨出等嚴重手術相關風險，以及感染、血腫、頭痛和惡心等輕度不良反應。

在ALS治療中，頭痛、背痛等疼痛反應較為常見。值得注意的是，疾病自然進展相關的嚴重事件（如死亡）需與治療相關副作用仔細區分。在嚴格監控下，當前證據表明細胞療法的潛在收益可能超越其風險。

未來我們應該怎么做？

未來研究應從以下方向重點突破：

• 開展大規模、多中心RCTs：針對特定損傷水平和疾病分期的患者，使用標準化的細胞產品和統一的療效評估指標，以提供高級別證據。
• 探索最佳治療策略：確定不同疾病的最優細胞類型、劑量、給藥途徑和治療時機。
• 開發聯合治療策略：將細胞療法與生物材料（如SilMA水凝膠支架）、神經營養因子或現有康復手段相結合，以協同增強療效。
• 深入研究機制：利用生物標志物和影像學技術，進一步闡明細胞的作用機制和患者反應差異的原因。

結論

近十年的臨床研究數據表明，細胞療法為神經創傷和退行性疾病患者帶來了令人鼓舞的新希望。骨髓干細胞和神經干細胞在治療SCI和TBI中展現出明確潛力，而間充質干細胞和神經干細胞在延緩ALS進展方面顯示出療效。

然而，要將這種潛力轉化為臨床常規應用，未來必須著力于推動研究設計的標準化、細胞制備的規范化以及療效評估的統一化，并通過精心設計的大規模臨床試驗來最終驗證其安全性和有效性，從而確保這一前沿療法能夠惠及更廣泛的患者群體。

參考資料：[1]:Ku, J.B., Pak, R.J., Ku, S.S. et al. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy in Neurotraumatic and Neurodegenerative Conditions: A Comparative Review. Tissue Eng Regen Med (2025). https://doi.org/10.1007/s13770-025-00757-2

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