間充質干細胞治療急性腎損傷的臨床研究進展

簡介：急性腎損傷 (AKI) 是一種以血清肌酐急劇升高為特征的異質性綜合征。輕度AKI可能僅局限于腎臟損害并在數日內消退；然而，嚴重的AKI通常涉及腎外器官功能障礙并且與高死亡率相關。目前沒有可以逆轉這種疾病進程的特定藥物治療方法。值得注意的是，間充質干細胞 (MSC) 通過靶向多種病理生理途徑促進腎小管上皮細胞修復，顯示出治療急性腎損傷的巨大希望。

眾所周知，間充質干細胞的獨特特性使其成為基因治療的理想載體。本文旨在描述間充質干細胞治療急性腎損傷的作用機制及臨床試驗進展。

背景

急性腎損傷 (AKI) 是一種多因素綜合征，其特征是腎功能急劇下降，并且與高發病率和死亡率相關。AKI可由多種誘發因素引發，包括敗血癥、腎毒性藥物和心臟手術。AKI影響估計2%的住院患者和超過40%的重癥患者。值得注意的是，AKI的發生率在發達國家和不發達國家都在穩步上升。盡管數十年的研究對AKI的發病機制提供了深入的了解，但沒有可用的具體選擇來緩解AKI或加速恢復；因此，主要療法仍然是支持性的。特別是，AKI幸存者患慢性腎病的風險很高，出院后甚至會出現嚴重的健康惡化，造成沉重的社會經濟負擔，特別是在低收入國家。

AKI的病理生理機制復雜而神秘。對內皮屏障完整性的破壞會引發白細胞和血小板與內皮細胞的粘附，這可能與微血栓形成和微循環功能障礙有關。腎小管上皮細胞損傷也被證明會導致微循環功能和腎小球濾過率 (GFR) 的快速下降。炎癥反應在介導AKI中至關重要，因為腎內和全身炎癥都會顯著促進腎損傷。

此外，越來越清楚的是，免疫系統和腎臟之間的相互作用在AKI的發展中也起著至關重要的作用。B淋巴細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞都可能是AKI后免疫功能障礙的原因。值得注意的是，抗炎調節性T細胞和M2巨噬細胞通過減輕炎癥、促進組織修復和重塑AKI表現出內在的腎臟保護作用。

此外，越來越多的證據表明，線粒體損傷通過促進活性氧的過量產生而成為AKI進展的驅動因素。針對AKI病理生理機制的一個方面的藥物干預未能顯示出有益效果。因此，迫切需要一種針對AKI多種病理生理成分的新型治療方法。

間充質干細胞 (MSC) 療法被認為在治療AKI方面具有巨大的治療前景，并且已在多種AKI動物模型中顯示出有益的治療效果。

間充質干細胞治療急性腎損傷的作用機制

越來越多的證據表明，MSCs在AKI中的主要作用機制是MSCs旁分泌生物活性分子，而不是MSCs轉分化為腎臟特異性細胞。

布魯諾等人表明MSC衍生的微泡 (MV) 刺激腎小管細胞增殖，并通過轉移細胞mRNA的特定子集增加腎小管細胞對細胞凋亡的抵抗力，從而加速甘油誘導的AKI的功能和形態恢復。此外，線粒體功能障礙越來越被認為是AKI病理生理學的關鍵因素。

Lee等人進行的一項研究。提示MSC給藥可通過逆轉線粒體功能障礙來預防腎小管上皮細胞的損傷。越來越多的證據表明，腎臟免疫系統串擾在AKI的發生和消退中起著至關重要的作用，并且在AKI中經常觀察到不適當的免疫反應。血小板衍生生長因子被確定為從MSC釋放的重要生長因子之一，對免疫細胞的細胞存活和增殖至關重要。T細胞、B細胞、NK 細胞、中性粒細胞和單核細胞/巨噬細胞在介導AKI后的損傷修復和腎臟恢復中起關鍵作用。

塞梅多等人表明MSCs通過將炎癥反應轉向Th2模式來減輕缺血性AKI。此外，MSCs通過與脾細胞的相互作用減輕了由缺血再灌注引起的AKI，從而增加了缺血腎臟中調節性T細胞的百分比。M2巨噬細胞對于減輕炎癥反應以及刺激腎損傷后的組織修復至關重要，而MSC可以通過使巨噬細胞偏向M2表型來減少橫紋肌溶解引起的AKI。MSC改善腎損傷的機制如圖1所示。

間充質干細胞治急性腎損傷的臨床試驗

鑒于不同類型的臨床前AKI模型的有希望的結果，已經進行了幾項臨床試驗來評估基于MSC的干預措施對 AKI患者的安全性和有效性。

首先，進行了一項1期臨床試驗，以評估對心臟直視手術后AKI高危患者進行同種異體MSC給藥的安全性和可行性。初步研究結果表明，使用劑量遞增方案進行術后MSC給藥是安全的，沒有出現與 MSC 輸注相關的嚴重不良事件或特定不良事件。此外，MSC治療可將住院時間和再入院率降低多達40%。值得注意的是，接受MSCs治療的研究參與者中沒有一個需要腎臟替代治療，并且都表現出穩定的腎功能，而將近20%的對照患者發生了AKI。

此外，Swaminathan等人。進行了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗，以評估同種異體人類MSC治療心臟手術后AKI患者的安全性和有效性。共有156名心臟手術后AKI患者參加了該研究；67名患者被分配接受主動脈內MSC，68名患者被分配接受安慰劑。研究結果顯示，在研究期間，沒有患者因嚴重不良事件而停止MSCs或安慰劑治療。此外，研究人員發現兩組在腎功能恢復的中位時間、30天全因死亡率或透析方面存在顯著差異。證明間充質干細胞移植技術在急性腎損傷方面具有臨床應用價值。

目前，迫切需要對不同類型的AKI患者進行額外的大型臨床試驗，以闡明MSC治療在AKI背景下的作用。已經進行了幾項正在進行的試驗來解決這些問題，表1列出了ClinicalTrials.gov上關于AKI患者的MSC治療的所有注冊試驗。

干細胞療法：急性腎損傷治療的新利器

研究證實：間充質干細胞具有強大的抗炎特性，經歷很長一段時間的探索發現在治療急性腎損傷上具有很大的優勢。

腎缺血再灌注損傷（IRI）是急性腎損傷最常見的原因。到目前為止，大量研究表明:

1）間充質干細胞輸注可以減輕腎臟的IRI，使得急性腎功能衰竭的病程較輕，

2）間充質干細胞輸注使氧化損傷和炎癥細胞因子的局部表達減少，調節T淋巴細胞池增加，腎小管上皮再生速度加快，腎間質纖維化減少。

研究還發現，間充質干細胞的這些作用機制源于其分泌特性，而不是復制分化潛能。

此外，間充質干細胞來源廣泛，骨髓，臍帶和脂肪等組織中含量均很豐富，獲取便捷，不涉及醫學倫理學問題；此外其免疫原性低，可供異體使用，無需配型。這些優勢使得其成為治療急性腎損傷的理想細胞。

截止目前，已經有8項間充質干細胞治療急性腎損傷的臨床試驗注冊在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov上。

結論與展望

干細胞移植今后發展方向：

①提高定向誘導分化技術。

②降低免疫原型，可通過免疫抑制劑、誘導免疫耐受、核移植、基因修飾等技術。

③更大范圍探尋運用各種干細胞資源，尋求干細胞聯合移植與轉基因修飾干細胞新型技術方案。

④加強基礎理論研究。

⑤ 尋求更適宜和安全的干細胞用于移植治療。

綜上所述，干細胞移植是一種干預急性腎損傷的新方法，可以改善腎功能損傷與相關指標，加快腎臟修復，雖多數仍處在基礎研究階段，相信不久的將來，隨著干細胞療法安全性、有效性進一步提高，急性腎損傷的治療手段必將發生改觀。