間充質干細胞：神經退行性疾病的潛在治療策略

概述：神經退行性疾病是一類以神經元變性或凋亡為特征的慢性進行性神經系統疾病。目前的治療無法阻止疾病的發展。可能的替代療法包括細胞療法，尤其是使用間充質干細胞 (MSC)。MSC是具有自我更新和多向分化能力的多能干細胞。MSCs可以作為神經細胞的可靠來源，用于潛在的細胞替代療法或再生醫學治療。

在這里，我們總結了間充質干細胞的治療機制以及它們如何促進神經退行性疾病治療的發展。

間充質干細胞治療神經退行性疾病的機制

MSCs治療神經退行性疾病的治療機制仍在探索中，盡管研究表明MSCs可能通過以下方式改善疾病（圖1）。

間充質干細胞主要來源于骨髓、脂肪組織和臍帶。MSCs在治療神經退行性疾病中的推定機制：(1) 歸巢到受損的大腦區域，(2) 旁分泌神經保護因子，以及 (3) 調節免疫細胞的功能。

歸巢：歸巢是指MSCs在機體受到損傷時能夠自發遷移至損傷部位的特性。歸巢能力是MSCs的一個重要特性，可廣泛應用于疾病治療。

喬普等人將MSCs植入脊髓損傷大鼠體內后，MSCs可遷移至損傷側并分化為神經元和神經膠質細胞，從而持續改善運動功能。許多研究發現，移植的外源性MSCs在受損時優先回到發炎區域和受傷組織。缺血組織可吸引MSCs歸巢，歸巢至損傷部位可起到治療作用。然而，越來越多的研究表明，MSCs在體內的組織比例較低，這與移植療效有關。MSCs的有效歸巢受多種因素影響，如移植的時間和數量、培養方法、預處理、MSCs的移植方法等。因此，如何提高MSCs的歸巢效率是一個亟待解決的問題。

MSCs已被證明具有在移植后回到受傷區域的能力，這意味著它們作為治療藥物載體非常有前途。進入中樞神經系統的藥物要能夠通過血腦屏障并靶向中樞神經系統不同區域的特定細胞類型，這就需要一種能夠將藥物高效遞送至靶點的載體。MSCs可作為藥物遞送載體，為神經退行性疾病的靶向治療提供有效平臺。

旁分泌：MSCs可分泌一系列生長因子、細胞因子、趨化因子和多種酶，在細胞遷移和免疫調節中發揮重要作用。MSC還可以分泌外泌體，外泌體富含內體衍生成分和生物活性分子，如蛋白質、脂質、mRNA、tRNA、基因組DNA和線粒體DNA。外泌體可以抑制炎癥，參與免疫反應和抗原呈遞，促進細胞分化和遷移。間充質干細胞分泌的外泌體因其獨特的修復受損組織的能力而在再生醫學領域備受關注。有報道稱，MSC來源的外泌體可作為直接治療劑，可有效抑制創傷性脊髓損傷后的炎癥反應和A1神經毒性反應性星形膠質細胞的激活。

研究表明，在AD小鼠模型中，MSC衍生的外泌體可刺激腦室下區的神經發生并減少認知障礙。因此，MSC衍生的外泌體有望成為一種有前途的臨床治療策略。

免疫調節：MSC是未分化的前體干細胞，具有未成熟的表型分化和低免疫原性。MSCs的免疫調節可能與其與T細胞、B細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的相互作用有關。MSCs可以通過抑制B細胞產生抗體、T細胞活化和NK細胞分泌細胞因子來調節免疫細胞的功能。動物實驗表明，胎盤來源的間充質干細胞的免疫調節作用可以抑制炎性細胞因子的釋放，減輕認知障礙，增加神經元的存活率和神經再生。近年來，免疫抑制劑與MSCs聯合使用，有望在未來用于神經退行性疾病的臨床治療。

間充質干細胞在神經退行性疾病治療中的作用

帕金森病

PD是一種常見的衰老神經退行性疾病，其特征是震顫、肌強直和運動減少。PD的主要病變在黑質和紋狀體。由于大腦中多巴胺（DA）神經元的退化和死亡，紋狀體產生的DA減少。目前，藥物治療是PD的主要治療方法，包括抗膽堿能藥、多巴胺能激動劑和神經保護劑。然而，非運動癥狀，如認知障礙、神經精神癥狀和睡眠障礙，不能通過藥物改善。

研究表明，PD患者大腦中異常聚集的α-突觸核蛋白可以作為抗原被免疫系統識別和攻擊。患者的多種炎性細胞因子水平升高。MSCs在細胞遷移和免疫調節中的作用將在這些疾病的治療中獲得更多優勢。

Mostafavi等人將MSCs移植到PD大鼠模型中。結果表明，運動性能得到顯著改善。此外，MSCs還能抑制小膠質細胞的極化，降低α-突觸核蛋白水平，促進小鼠神經元的存活。這些數據表明，MSCs可能在PD治療中發揮細胞替代、抗炎和免疫調節的作用。目前，已經開展了多項間充質干細胞治療帕金森病的臨床試驗，進一步的遠期療效有待探索。

2022年9月，中南大學湘雅醫院的研究團隊發現可通過實驗犬嗅辨帕金森病的新方法，證實帕金森病患者的確具有特殊體味，這是世界上首次報道證實利用實驗動物輔助診斷人類帕金森病。目前，該團隊正研究其具體機制，加快臨床轉化應用。

2022年11月底，瑞士蘇黎世聯邦理工學院的科學家們發現，健康人士和帕金森病患者脊髓液中一組蛋白質的形狀不同，這76種蛋白質有望用作檢測帕金森病的新型生物標記物。該團隊計劃對已發現的標記物進行徹底檢測和驗證，評估其檢測帕金森病的效率等。

2023年4月初，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心陳躍軍高級研究員科研團隊創建了一種“能夠跨分化階段和時間點的高通量譜系示蹤”的新技術，利用該技術解析了大腦內多巴胺能神經細胞分化過程，發現和鑒定了一種可特異性表征多巴胺能神經前體細胞的表面標記分子，并在此基礎上開發了目的細胞高度富集的供體細胞藥物制備新策略，為干細胞治療帕金森病帶來新希望。

該重要成果以封面論文形式正式發表于國際干細胞頂級期刊《細胞·干細胞》（《Cell stem cell》；影響因子24.6）上。

截止2023年6月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關間充質干細胞治療帕金森病的臨床研究項目有11項。

阿爾茨海默氏病

AD是一種常見的神經退行性疾病，起病隱匿。它的臨床特征是認知能力下降、記憶障礙、行為障礙和失語癥。AD的病理變化被認為包括淀粉樣蛋白β蛋白 (Aβ) 的異常積累和Tau蛋白的過度磷酸化，形成斑塊沉積和神經原纖維纏結導致中樞神經系統損傷和小膠質細胞介導的炎癥反應。然而，AD的病因和發病機制尚未闡明，也沒有有效的預防或治療方法。間充質干細胞的細胞療法可以通過重建神經微環境和減少破壞神經結構的因素來支持神經生長，從而治療AD。

在AD患者和模型動物的大腦中，小膠質細胞和星形膠質細胞的過度激活會導致炎癥反應并引起神經元損傷。之前的研究表明，移植BM-MSCs可以激活內源性小膠質細胞，促進Aβ的減少，改善記憶和認知功能。此外，人胎盤羊膜來源的MSCs可以改善AD模型小鼠的空間學習記憶功能。淀粉樣斑塊的數量也減少了，表明人胎盤羊膜來源的 MSC 治療可能通過調節氧化應激來改善AD的病理和記憶功能。

MSCs還可以以細胞替代的形式發揮治療作用。實驗表明，粒細胞集落刺激因子動員的BM-MSCs可以替代受損的神經元，這可能有助于AD模型小鼠認知功能的恢復。此外，MSCs產生的細胞因子的作用以及參與改善神經退行性疾病狀況的信號通路也引起了廣泛關注。

截止2023年6月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關間充質干細胞治療阿爾茨海默氏病的臨床研究項目有13項。

肌萎縮側索硬化癥

ALS是一種復雜的進行性神經退行性疾病。它的發生與許多病理機制有關，包括線粒體功能障礙、氧化應激和軸突損傷，這些都會導致神經細胞變性和死亡。ALS主要發生在男性并且發展迅速。它的特點是大腦和脊髓中的上下運動神經元 (MN) 退化，導致四肢進行性肌肉萎縮和無力。大多數患者在出現癥狀后的幾年內死于呼吸系統疾病。可用的藥物只能緩解癥狀。如果能夠延長微神經元的存活時間，就可以有效治療肌萎縮側索硬化癥。間充質干細胞的療法可能會導致更有效的ALS治療。

研究表明，MSCs可以遷移至小鼠的脊髓并抑制小膠質細胞的激活和組織膠質細胞增殖，從而增加MNs的數量，表明MSCs可能具有神經保護作用。

間充質干細胞分泌的神經生長因子 (NTF) 的干細胞療法已用于ALS患者的臨床試驗。NTF是神經元存活的關鍵物質。

在這項研究中，MSC-NTFs可以延長MNs在ALS患者中的存活時間。將NTFs注入受損的神經元可以提高ALS患者的存活率并減緩疾病的進展。該療法已顯示出良好的安全性和耐受性，但還需要更多的臨床試驗和科學研究來優化治療過程，以達到最佳效果。

截止2023年6月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關間充質干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床研究項目有21項。

結論

MSCs在臨床應用中具有獨特的優勢。作為一種多能干細胞，間充質干細胞可分化為內胚層和外胚層來源的細胞，如神經膠質細胞和神經元，這為神經退行性疾病的細胞替代治療提供了新途徑。此外，MSCs在營養、免疫調節、神經保護等方面具有重要的臨床應用價值，可有效避免免疫排斥反應，提高患者的生活質量。

迄今為止，間充質干細胞的臨床試驗已超過500項，全球已有十余項產品獲批上市，表明其安全性和有效性正在得到認可。

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研究表明，在來自自體或同種異體來源的間充質干細胞（骨髓、脂肪、臍帶或胎盤）的動物和人體臨床試驗中，未觀察到嚴重的不良反應。沒有發現與移植相關的腫瘤形成，也沒有發生與移植相關的死亡。然而，與其他新療法的開發一樣，MSCs的應用也會遇到意想不到的事情。需要不斷探索更安全、更有效、更可行的治療方法。

我們需要優化MSCs的制備工藝、給藥方式和理想劑量，為患者提供更有效的治療方法。進一步了解這些機制將有助于MSCs的治療發展，并進一步提高其潛在的治療效果。

參考資料：Panpan Yao, Liping Zhou, Lujie Zhu, Binjie Zhou, Qin Yu; Mesenchymal Stem Cells: A Potential Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases. Eur Neurol 12 August 2020; 83 (3): 235–241. https://doi.org/10.1159/000509268

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