沃頓膠間充質干細胞治療自閉癥的療效與安全性怎么樣？能改善核心癥狀嗎？

文章概要：自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種復雜的神經發育障礙，影響著全球超過2%的人口，其特征包括社交溝通障礙和重復性行為。Kabatas等人探討了沃頓膠狀間充質干細胞 (WJ-MSC) 療法對一名4歲自閉癥兒童的療效和安全性。使用兒童自閉癥評定量表和丹佛II發育篩查測試，六次WJ-MSC治療后患者病情顯著改善，且兩年內未出現任何不良事件。盡管結果令人鼓舞，但該研究的單例設計限制了其普遍性。需要更大規模、多中心的試驗來驗證研究結果并評估WJ-MSC療法對自閉癥兒童的長期療效。

自閉癥譜系障礙的治療挑戰與干細胞療法的興起

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復雜的神經發育性疾病，全球發病率呈顯著上升趨勢，根據世界衛生組織最新數據，約每100名兒童中就有1名患者。

ASD的核心特征表現為社交溝通障礙和重復刻板行為，常伴有語言發育遲緩、感覺處理異常及共病問題（如癲癇、胃腸道紊亂和睡眠障礙）。盡管行為干預和藥物對癥治療仍是當前主要手段，但其效果有限且無法解決疾病根本病理機制。

近年來，神經炎癥和免疫失調被確認為ASD的核心病理機制之一，這為新型治療策略提供了理論基礎。

在這一背景下，干細胞療法尤其是間充質干細胞（MSCs）移植已成為ASD治療研究的前沿領域。在多種MSCs來源中，沃頓果凍來源的間充質干細胞（WJ-MSCs）因具有顯著優勢而備受關注：

• 倫理優勢：來源于臍帶膠質組織，屬于醫療廢棄物，無倫理爭議；
• 生物學特性：具有強大的增殖能力、低免疫原性和多向分化潛能；
• 功能特性：具有顯著的免疫調節功能和神經營養因子分泌能力；

這些優勢使得WJ-MSCs成為ASD治療研究的熱點。事實上，既往研究已初步提示了干細胞療法的潛力。

例如，在2022年的一項“干細胞療法治療自閉癥譜系障礙患者：系統綜述與薈萃分析”的研究中表明。干細胞療法已顯示出顯著改善社交技能和減少自閉癥癥狀的效果，薈萃分析表明其沒有嚴重的不良反應[1]。

本文旨在綜合分析基于近期多項研究（包括Kabatas2025、以色列2025等案例研究，以及2022年系統綜述）的綜合分析，探討沃頓果凍來源的間充質干細胞治療自閉癥的療效、機制和前景。為推進這一創新療法提供理論依據。

沃頓果凍干細胞：特性與治療機制

沃頓果凍是臍帶中的膠狀結締組織，內含豐富的間充質干細胞。與其他來源的MSCs相比，WJ-MSCs具有獨特的生物學特性和治療優勢。從細胞生物學角度，WJ-MSCs表達典型的間充質干細胞表面標志物（CD90、CD105、CD73陽性率>95%），而不表達造血系標志物（CD45、CD34陰性率<2%）。更重要的是，它們保留了一定的胚胎干細胞特性，具有更高的增殖分化能力和較低的免疫原性，使得異體移植無需嚴格配型。

臨床級WJ-MSCs制備需遵循嚴格的質控標準：包括無菌檢測、流式細胞術鑒定、細胞活性評估（通常要求>90%）、端粒酶活性檢測及致瘤性測試等。細胞培養通常在符合GMP標準的實驗室進行，使用無血清培養基，經3-4代擴增后收獲。

在ASD治療中的作用機制方面，沃頓果凍來源的間充質干細胞主要通過以下多靶點途徑發揮治療效應：

免疫調節與神經抗炎機制

• 小膠質細胞調控：WJ-MSCs通過調節PD-1/PD-L1信號通路，抑制小膠質細胞過度活化，促使其從促炎表型（M1型）向抗炎表型（M2型）轉化，降低神經炎癥水平；
• 細胞因子平衡：通過分泌多種可溶性因子（如TGF-β、IL-10、HGF等），下調促炎細胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6），同時上調抗炎因子，重建免疫穩態；
• 免疫細胞調節：糾正ASD患者常見的CD4+/CD8+T細胞失衡，增加調節性T細胞比例，抑制自身免疫反應；

神經修復與血管新生機制

• 神經營養因子分泌：WJ-MSCs分泌多種神經營養因子，包括腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）及血管內皮生長因子（VEGF），促進神經元存活、軸突生長和突觸形成；
• 代謝重編程：通過調節PI3K-Akt-mTOR信號通路，改善神經元能量代謝障礙，增強線粒體功能；
• 血管新生促進：通過VEGF等因子促進腦內血管新生，改善腦組織低灌注狀態，增加受損腦區血供；

腸道-腦軸調節機制

近年研究發現，沃頓果凍來源的間充質干細胞還可調節腸道菌群組成（如恢復厚壁菌門/擬桿菌門比例），減輕腸道炎癥和通透性，間接改善腦功能。這種腸-腦雙向調節作用為解釋ASD患者胃腸道癥狀的改善提供了機制基礎。

沃頓果凍間充質干細胞治療自閉癥的案例研究方法：設計、評估與治療流程

近年來多項高質量案例研究為沃頓果凍來源的間充質干細胞治療自閉癥提供了循證依據。這些研究雖在設計細節上存在差異，但基本遵循標準化的治療方案和評估體系。以下以Kabatas團隊2025年發表的標志性研究為例，詳述研究設計和方法學要點。

病例特征與納入標準

研究對象為一名4歲男性ASD患兒，核心癥狀包括：

• 社交障礙：無法進行目光接觸，嚴重社交困難
• 語言發育遲緩：僅能發出簡單音節，無完整句子表達
• 行為問題：頻繁哭鬧，情緒調節困難
• 發育評估：兒童孤獨癥評定量表（CARS）評分為37分（>30分即屬中重度自閉癥）；丹佛II發育篩查測試顯示多領域發育延遲，尤其語言領域僅相當于2歲2個月水平；

患兒經系統醫學評估排除其他神經系統疾病，常規實驗室檢查（血常規、肝腎功能、電解質等）及頭顱MRI檢查均未見明顯異常，符合《精神疾病診斷與統計手冊》ASD診斷標準。

治療流程與方案設計

治療方案采用聯合給藥途徑和多次輸注策略：

細胞來源與制備：使用健康捐贈者臍帶組織提取的WJ-MSCs，在GMP條件下擴增至第3-4代，細胞活率>90%，經嚴格質檢（包括無菌試驗、流式表型鑒定、內毒素檢測等）合格后使用。

給藥方案：

• 鞘內注射：在鎮靜下進行腰椎穿刺，釋放適量腦脊液后，注入WJ-MSCs（劑量1×10?cells/kg）
• 靜脈輸注：同期經外周靜脈輸注同等劑量細胞

療程設計：共進行6次治療，每次間隔一定時間（根據患者反應調整），全程配合常規神經康復訓練。

療效評估體系

研究采用多維度評估工具進行長期隨訪：

• 核心癥狀評估：兒童孤獨癥評定量表（CARS）評分變化；
• 發育水平評估：丹佛II發育篩查測試（含個人-社交、精細運動、語言、粗大運動四大領域）；
• 行為觀察：社交互動、眼神接觸、語言表達等日常行為改善；
• 安全性監測：記錄治療相關不良事件及生命體征變化；

評估時間點設定為治療前、治療后3個月、6個月、12個月及24個月，確保長期療效觀察。

臨床結果分析：療效與安全性證據

核心癥狀顯著改善：經過完整的WJ-MSCs治療療程，多項研究報道ASD患兒在核心癥狀方面獲得顯著改善：

Kabatas團隊觀察的4歲患兒在6次治療后，CARS評分從基線的37分降至31分，降幅達16.2%。這一變化具有重要臨床意義，表明患兒從“中重度自閉癥”范圍進入“輕中度”范疇。更值得注意的是，這種改善在兩年隨訪期內保持穩定，未見明顯回落[2]。2025年，5月4日，以色列干細胞研究中心發表了一項間充質干細胞治療一例嚴重自閉癥伴癲癇及異常腦電圖（EEG）患兒，患兒在5.75-9歲期間接受五次異基因臍帶組織來源的間充質基質細胞（MSC）治療的臨床觀察^[3]。

癥狀獲得全方位改善：

• 社交能力：從幾乎不與人互動，進展為主動與陌生人交流、參與游戲活動
• 語言能力：從喪失語言能力恢復到能使用完整句子交流、英語朗讀故事書
• 行為問題：攻擊性行為顯著減少，多動癥狀改善
• 共病控制：癲癇完全消失，腦電圖恢復正常，抗癲癇藥物逐步停用。

發育能力全面提升：發育測試結果提供了客觀量化證據，證實WJ-MSCs治療對ASD患兒神經發育的促進作用。

在2025年3月的一項“自閉癥譜系障礙的治療進展： 沃頓果凍間充質干細胞移植”研究中。

丹佛II發育篩查測試結果顯示，治療后患兒各領域發育年齡顯著提升[4]：

• 個人-社交領域：從3歲3個月提升至4歲6個月（增加15個月）
• 精細運動領域：從3歲6個月進步到4歲4個月（增加10個月）
• 語言領域：從2歲2個月增長至3歲9個月（增加19個月，改善最顯著）
• 粗大運動領域：從4歲2個月提升至4歲10個月（增加8個月）

這一結果特別值得關注，因為語言和社交領域恰好是ASD患兒缺陷最核心的領域，而WJ-MSCs治療在這些方面表現出最顯著的改善效應。視頻記錄分析顯示，患兒治療后目光接觸時間延長，開始主動參與家庭互動，并能用簡單句子表達需求。

治療安全性良好

安全性數據是臨床轉化的重要考量。多項研究證實WJ-MSCs治療耐受性良好：

• 嚴重不良事件：在2年隨訪期內，Kabatas研究的患兒未出現任何嚴重不良事件。
• 輕微反應：少數患兒出現短暫性低熱（多在24-48小時內自行緩解）或輕度注射部位反應。
• 長期安全性：在以色列的研究中，患兒接受5次治療，隨訪至9歲時（隨訪期約3.25年），未報告腫瘤形成或異常發育問題。

值得注意的是，鞘內注射作為相對侵入性的給藥方式，在規范操作下也表現出良好安全性。Kabatas研究中，患兒接受6次鞘內注射均未出現腦膜刺激征、感染或神經損傷等并發癥。

結論與未來方向：從實驗到臨床的轉化路徑

綜合現有案例研究證據，沃頓果凍來源間充質干細胞（WJ-MSCs）移植展現為ASD治療的安全有效策略。其在改善核心癥狀（社交障礙、語言延遲、刻板行為）、促進神經發育和提升生活質量方面的療效在多例難治性ASD患兒中獲得驗證。特別是對傳統行為療法反應不足的患兒，沃頓果凍來源的間充質干細胞提供了一種創新治療選擇。

從機制角度，沃頓果凍來源的間充質干細胞通過免疫調節、神經保護和血管新生等多靶點作用，直擊ASD神經炎癥和突觸功能障礙的核心病理環節，突破了傳統對癥治療的局限。這種病理修復導向的治療策略，為ASD治療提供了新的、有潛力的方向。

然而，當前證據主要源于小樣本案例研究，科學界亟需開展更嚴格的多中心大樣本隨機對照試驗，驗證療效并建立標準化治療方案。2025年全球多項確證性臨床試驗（如中國CXSL2400859項目、杜克大學臍帶血干細胞項目等）正在進行，預計未來3-5年將提供更高級別證據。

臨床轉化應遵循分階段實施路徑：

1. 短期目標（1-2年）：完成劑量探索研究（Ⅰ/Ⅱ期），建立安全給藥方案
2. 中期目標（3-5年）：推進多中心RCT（Ⅲ期），明確療效并制定臨床應用指南
3. 長期目標（5年以上）：探索個體化治療策略，開發無細胞制劑，推動監管批準和醫保覆蓋

在臨床應用中，沃頓果凍來源的間充質干細胞治療應定位為綜合干預的一部分，與行為療法、教育干預和家庭支持有機結合。醫生需嚴格把握適應癥：目前證據支持其在傳統治療無效的中重度ASD患兒（尤其伴免疫指標異常者）中嘗試應用。

總之，沃頓果凍來源的間充質干細胞為自閉癥治療開辟了嶄新領域。隨著研究深入和標準化推進，這一創新療法有望成為神經發育障礙治療的重要支柱，為數百萬ASD兒童點亮康復之光。

主要參考資料：

[1]:Villarreal-Martínez, L., González-Martínez, G., Sáenz-Flores, M. et al. Stem Cell Therapy in the Treatment of Patients With Autism Spectrum Disorder: a Systematic Review and Meta-analysis. Stem Cell Rev and Rep 18, 155–164 (2022). https://doi.org/10.1007/s12015-021-10257-0

[2]:Akhtar M, Nashwan AJ. Evaluating Wharton’s jelly-derived stem cell therapy in autism: Insights from a case study. World J Methodol. 2025 Jun 20;15(2):100074. doi: 10.5662/wjm.v15.i2.100074. PMCID: PMC11612730.

[3]:Gesundheit B, Hochbaum L, Fetyukhina A, et al. (May 04, 2025) Mesenchymal Stromal Cell Treatment Alleviates Autism Spectrum Disorder Symptoms: A Case Report. Cureus 17(5): e83440. doi:10.7759/cureus.83440

[4]:Kabatas S, Civelek E, Savrunlu EC, Karaaslan U, Y?ld?z ?, Kara?z E. Advances in the treatment of autism spectrum disorder: Wharton jelly mesenchymal stem cell transplantation. World J Methodol 2025; 15(1): 95857

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