干細胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機臨床試驗

最近，圣保羅州立大學在《Dovepress》期刊雜志上面發表了一篇：《自體間充質干細胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機臨床試驗》。所獲得的結果使我們得出結論，間充質干細胞的治療聯合輸注自體骨髓單個核細胞?(BMMC)和脂肪來源的間充質干細胞?(ADSC)?是一種安全的程序，是一種有前途的COPD治療方法。然而，在實施隨機對照III期臨床試驗之前，還需要對更多患者進行更多研究。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征是由于氣道和/或肺泡異常導致的持續性呼吸道癥狀和氣流受限。這些異常通常是進行性的，并與氣道和肺部的慢性炎癥反應增強有關，通常是由接觸有毒顆粒和氣體引起的。從流行病學的角度來看，COPD是一個嚴重的公共衛生問題，也是肺科醫生和全科醫生面臨的主要治療挑戰。

盡管新的治療和康復方法取得了重大進展，但迄今為止，還沒有針對COPD/肺氣腫的治愈性臨床治療。在這種情況下，基于細胞的骨髓單核細胞 (BMMC) 或間充質干細胞 (MSC) 療法是治療COPD的有希望的方法。因此，已經發表了許多在COPD臨床前實驗模型中使用細胞療法的研究，正如幾篇全面和一致的評論中廣泛討論的那樣。

背景和目標：慢性阻塞性肺疾病?(COPD)?的特征是肺泡壁的破壞、慢性炎癥和持續的呼吸道癥狀。慢性阻塞性肺病沒有治愈性的臨床治療。在這種情況下，間充質干細胞的治療是一種很有前途的COPD治療替代方案。

因此，在這項開放、對照和隨機的?I?期臨床試驗中，我們旨在評估輸注自體骨髓單個核細胞?(BMMC)、脂肪來源的間充質基質細胞?(ADSC)?的安全性，尤其是同時進行的安全性BMMC和ADSC的輸注（聯合輸注）作為COPD的新治療替代方案。共同輸注BMMC和ADSC的基本原理是基于由這種關聯產生的相加或協同治療效果的假設。

干細胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機臨床試驗

方法：為實現所提出的目標，將20名中重度COPD患者隨機分為四組：對照組——接受常規治療的患者；BMMC組——僅接受?BMMC的患者；ADSC組——僅接受ADSC的患者，聯合輸注組——接受同時輸注BMMC和ADSC的患者。在12個月的隨訪中評估了患者的肺功能、生化特征和生活質量。

結果：在輸注BMMC、ADSC或聯合輸注后立即未檢測到不良事件。在12個月的隨訪中，未發現不良事件與細胞治療程序之間存在因果關系。關于療效，BMMC組顯示用力呼氣量?(FEV1)?和一氧化碳彌散能力?(DLCO)?增加。聯合輸注組表現出DLCO、氣體交換改善和更好的生活質量。

主要結果

安全性

患者在采集骨髓和脂肪組織過程中沒有出現任何并發癥。只有局部離散疼痛和血腫被記錄為副作用。ADSC和BMMC輸注，單獨或共同輸注，與任何副作用或并發癥無關。在12個月的隨訪期間，對患者在前7天以及1、3、6、9和12個月后的不同參數進行臨床和實驗室評估。在隨訪期間，未發現與肝、腎和血細胞計數相關的值得注意的臨床并發癥，以及生化參數的顯著變化。臨床數據顯示mMRC沒有變化（換句話說，呼吸困難沒有變化）。IL-6、IL-1等炎癥標志物在各組之間沒有顯示出任何變化。6個月后聯合輸注組的TNF-α水平下降?(p=0.045)。

關于療效

BMMC組是唯一一個在12個月的隨訪中FEV1增加的組（圖3A）。對照組和聯合輸注組保持與基線數據相似的值，ADSC組的FEV1下降更具表現力。在顯示FEV1/FVC?(%)?結果的圖3B中，可以驗證所有組在0至3個月期間FEV/FVC?(%)?均顯著下降。

然而，BMMC組的肺功能在3到12個月的間隔內顯示出該參數的改善（圖3B）。關于TLC（圖3C)?所有組都保持與基線數據相關的相似值，BMMC組的TLC略有增加。對于RV，對照組、BMMC和聯合輸注組的值保持在180%和200%之間，保持接近基線數據（圖3D）。BMMC組與基線值相比略有增加（190-200）。

在DLCO分析中（圖3E）似乎BMMC組在12個月的隨訪中表現出持續改善，這在0至3個月期間更具表現力。在12個月的隨訪中，聯合輸注組也有顯著改善。關于pCO2的結果（圖3F）可以驗證不同組相對于基線數據的變化很小，在35至39mmHg范圍內進行了12個月的隨訪。BMMC組在3個月的隨訪結束時顯示下降到35mmHg以下，在12個月結束時恢復到35mmHg的正常基線值（圖2F）。

數據是指每組5名患者的平均值。(?A?)?FEV1?(%)?支氣管擴張劑后,?(?B?)?FEV/FVC(%),?(?C?)?TLC(%),?(?D?)?RV(%),?(?E?)?DLCO?(%),?(?F?)?pCO2

總之，對照組的肺過度充氣和肺泡交換增加。BMMC組顯示FEV1增加，TLC和IC沒有改變，DLCO和VA增加。由于IC和VA增加，ADSC組顯示過度充氣減少。在聯合輸注組中，過度充氣和TLC降低，IC和肺泡交換增加。共輸組在長達6個月的隨訪中顯示出更明顯的結果。盡管該組顯示出Raw明顯增加，但該組在研究開始時的?Raw?(151±23%)?最低（圖3F）。

然而，BMMC組在6個月后降低了pCO2，這表明當DLCO和VA增加時，氣體交換得到改善。心肺檢查顯示BMMC組在隨訪期間VO2peak增加，在聯合輸注組的前6個月有所改善。

在整個12個月的隨訪中，對照組應用SGRQ獲得的生活質量下降了46.7%，表明COPD狀態的臨床嚴重惡化。從SGRQ中提取的癥狀域分析證實，ADSC和聯合輸注組在治療3個月后癥狀有所改善。共輸組通過6個月和9個月就診，癥狀逐漸好轉；在為期12個月的訪問中，比基線顯著增加了10%。在SGRQ疾病影響領域，所有組都觀察到相同的模式，但在12個月的訪問中，聯合輸注組顯示出更顯著的改善（圖4和表1)。

縮寫：BMMC，骨髓單個核細胞；ADSC，脂肪來源的間充質基質細胞

在對患者的12個月隨訪期間，最終在所有組中都觀察到表明COPD惡化的體征和癥狀，這可能被認為是不良事件 (AE)，但在對照組中惡化更加劇烈和頻繁。值得注意的是，與其他組相比，聯合輸注組的惡化發作次數較少。

討論

在肺部疾病的再生和轉化醫學的背景下，特別是在COPD/肺氣腫中，干細胞的治療受到復雜組織結構的影響，許多細胞類型插入到細胞外基質網絡中。在這種情況下，肺是組織工程和再生醫學 (TERM) 面臨的主要挑戰。

目前，在ClinicalTrials.gov網站上注冊了大約15項“細胞療法或干細胞/COPD”研究，迄今為止，僅發表了7篇論文報告了基于細胞的COPD臨床試驗結果。這項研究提出了一種基于細胞的COPD療法，在文獻中首次使用BMMC和ADSC的聯合輸注。

盡管本次I期臨床研究存在各組樣本量小等局限性，但安全性評價的目標已經完全實現，尤其是BMMC和ADSC聯合輸注的安全性。由于該臨床試驗的第一個目標是測試該程序的安全性（I 期），應強調的是，在輸注后立即或患者隨訪期間，所有組均未報告任何不良反應。 

結論

在這項I期臨床試驗中，我們在文獻中首次評估和描述了同時輸注骨髓單核細胞?(BMMC)和脂肪來源的間充質干細胞治療慢阻肺病。獲得的結果強化了先前的研究，即間充質干細胞的BMMC和ADSC治療是一種安全的程序。此外，未檢測到同時輸注BMMC和ADSC導致的不良事件，證實間充質干細胞干預治療慢性阻塞性肺病也是一種安全的程序。

參考資料：

Squassoni SD, Sekiya EJ, Fiss E, Lapa MS, Cayetano DS, Nascimento F, Alves A, Machado NC, Escaramboni B, Lívero FAR, Malagutti-Ferreira MJ, Soares MR, dos Santos Figueiredo FW, Kramer BKN, Zago PMJJ, Ribeiro-Paes JT. Autologous Infusion of Bone Marrow and Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Phase I Randomized Clinical Trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:3561-3574https://doi.org/10.2147/COPD.S332613.

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