概述：本綜述總結(jié)了目前基于干細(xì)胞治療腎臟疾病的治療方法，包括各種細(xì)胞來源、動物模型或體外研究。還強(qiáng)調(diào)了從實驗室原理驗證到廣泛臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)以及迄今為止報告的人體臨床試驗結(jié)果。

腎臟疾病是全球普遍存在的健康問題。目前腎臟疾病的常規(guī)治療中使用的多藥療法只能延緩疾病進(jìn)展。這些藥物或治療方法都不能逆轉(zhuǎn)疾病的終末期進(jìn)展。因此，探索新的治療方法以改善患者的生活質(zhì)量并可能治愈、逆轉(zhuǎn)或緩解腎臟疾病至關(guān)重要。

干細(xì)胞具有無限復(fù)制和體外分化成腎細(xì)胞的能力，因此作為腎臟疾病再生醫(yī)學(xué)的一種形式具有廣闊的潛力。在實驗性腎臟疾病模型中施用干細(xì)胞的越來越多的證據(jù)表明，基于干細(xì)胞的療法具有治療或腎臟保護(hù)作用，可以減輕腎臟損傷，同時改善腎小球和腎小管區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)。細(xì)胞療法的成功可能會擴(kuò)大未來再生醫(yī)學(xué)的范圍。

干細(xì)胞治療腎臟疾病

近年來，許多研究試圖找出腎臟修復(fù)的潛在機(jī)制，以探索腎臟的潛在再生能力。

這些研究的主要目的是確定成人腎臟的再生能力是否可以由終末分化細(xì)胞支持，腎臟中是否存在多能祖細(xì)胞，以及腎外來源的干細(xì)胞治療是否有助于腎臟修復(fù)、促進(jìn)或加速再生過程。許多論文報道了不同來源的干細(xì)胞在治療多種不同病癥（包括腎臟疾病）方面的潛在用途。

不同來源的干細(xì)胞在腎臟疾病模型中的療效已通過實驗得到不同程度的證實。從最初被廣泛駁斥的干細(xì)胞整合到宿主腎組織的結(jié)果，到干細(xì)胞介導(dǎo)修復(fù)的旁分泌假說，該領(lǐng)域引起了很大的期望。

當(dāng)前的研究工作重點是各種干細(xì)胞類別，這些干細(xì)胞的來源、可用性以及分化、遷移和增殖能力各不相同，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了根據(jù)患者個體需求量身定制治療的能力。了解不同干細(xì)胞類型的特性以及獲取和提供細(xì)胞療法的可用方法，對于了解它們在腎臟疾病臨床應(yīng)用的潛力非常重要。

在一些國家，干細(xì)胞療法療法已經(jīng)被作為當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于特定疾病或健康指征的商業(yè)產(chǎn)品上市。因此，這種干預(yù)形式可以為人類疾病的下一代再生醫(yī)學(xué)鋪平道路。

干細(xì)胞分類和治療應(yīng)用

干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類型的能力；然而，每種干細(xì)胞類別的固有特性都提供了獨特的優(yōu)勢和機(jī)會（圖1)。

胚胎、誘導(dǎo)多能、內(nèi)皮祖、間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的研究進(jìn)展

1.胚胎干細(xì)胞治療腎臟疾病

胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells, ES）來源于胚泡內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，獲取ES的技術(shù)、法律程序和倫理道德目前已十分成熟，但處于未成熟、未分化狀態(tài)的胚胎干細(xì)胞，植入宿主體內(nèi)后，可能會出現(xiàn)不受控制的細(xì)胞增殖和腫瘤或畸胎瘤形成。

胚胎小體通過維甲酸、活化素-A和骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）處理后，可使 ES細(xì)胞直接分化為腎前體組織^【1】，并導(dǎo)致中胚層和腎發(fā)育過程中大量標(biāo)志物的表達(dá)。此外，將處理后的 EBs注射入培養(yǎng)的后腎移植物中，可與發(fā)育中的腎小管100%融合。

2013年6月5日，南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點實驗室牽頭在《中國科學(xué)通報 》上發(fā)表了一篇關(guān)于人類胚胎干細(xì)胞衍生的內(nèi)皮細(xì)胞療法通過刺激急性腎損傷中腎臟駐留干細(xì)胞增殖促進(jìn)腎臟再生的文章。^【2】

研究人員將培養(yǎng)的人胚胎干細(xì)胞衍生內(nèi)皮細(xì)胞（hESC-EC (1×10⁶ ) ）注入缺血性腎臟。

研究報告稱，在注射hESC-EC后24小時檢測到大量生物發(fā)光活動，隨后從1天到14天逐漸下降。人類ESC-EC 顯著加速了腎臟細(xì)胞增殖，以應(yīng)對缺血引起的損傷，這由BrdU+細(xì)胞數(shù)量增加表明。

腎臟干細(xì)胞增殖標(biāo)志物Sca-1和BrdU的共表達(dá)進(jìn)一步表明，觀察到的腎細(xì)胞再生刺激至少部分是由于腎臟駐留干細(xì)胞增殖增加，尤其是在髓索和小動脈內(nèi)。在腎臟恢復(fù)的早期階段還觀察到hESC-EC向平滑肌細(xì)胞的分化。

總之，我們的結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞療法通過促進(jìn)急性腎損傷中的血管化、轉(zhuǎn)分化和內(nèi)源性腎干細(xì)胞增殖來促進(jìn)腎臟恢復(fù)。

2019年，Vazquez-Zapien等人在期刊Rom J Morphol Embryol上進(jìn)一步報道了在順鉑誘發(fā)的腎衰竭小鼠注射小鼠胚胎干細(xì)胞后，其死亡率顯著下降，并防止了疾病相關(guān)的組織學(xué)進(jìn)一步惡化。^【3】

結(jié)論：在患有腎衰竭的小鼠中植入胚胎干細(xì)胞可顯著降低死亡率，避免與疾病相關(guān)的更嚴(yán)重的組織學(xué)惡化。

盡管胚胎干細(xì)胞（ESC）具有臨床潛力，但致瘤風(fēng)險以及法律和倫理問題仍阻礙著ESC療法的發(fā)展。此外，ESC衍生的分化細(xì)胞本質(zhì)上是同種異體，因此可以表達(dá)特定的表面蛋白來觸發(fā)受體的免疫系統(tǒng)。因此，如果同種異體移植物無法與受體實現(xiàn)免疫相容性，則可能會發(fā)生急性和慢性排斥反應(yīng)，即移植物抗宿主病。

2.誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞治療腎臟疾病

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 具有許多與胚胎干細(xì)胞（ESC）相同的再生特性。

早在2006年，Takahashi和Yamanaka證明，通過引入四種轉(zhuǎn)錄因子 (OCT4、SOX2、KLF4 和 c-MYC)，小鼠成纖維細(xì)胞可以重新編程為iPSC。這一突破性發(fā)現(xiàn)成為干細(xì)胞研究的里程碑。^【4】。

基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的療法的開發(fā)可以克服與使用胚胎干細(xì)胞相關(guān)的特定問題，例如由于細(xì)胞來源而產(chǎn)生的倫理問題以及接受者患者可能產(chǎn)生的細(xì)胞排斥。

迄今為止，iPSC已從成纖維細(xì)胞、臍帶血、外周血和角質(zhì)形成細(xì)胞中生成。研究人員還成功地從系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和腎上皮細(xì)胞中生成了iPSC 。人們認(rèn)為，來自腎細(xì)胞的重新編程iPSC可能有助于遺傳性腎臟疾病的研究，從而可能促進(jìn)新療法的開發(fā)。

2020年3月16日，解放軍總醫(yī)院在國際期刊泌尿外科雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在修復(fù)急性腎損傷方面表現(xiàn)出與成人MSC相當(dāng)?shù)男Ч难芯砍晒?sup>【5】