干細胞作為神經退行性疾病的潛在治療方法之帕金森病篇

PD是第二常見的神經退行性疾病，在過去60年中使1%的人口衰弱，是老齡化社會中的一個特殊問題。目前，我們至少可以區分這種疾病的三種主要類型。

• 在第一種類型中，即散發性，其中疾病的原因尚不清楚，我們只能假設某些基因中的核苷酸發生變化，但其直接影響尚未明確。
• 第二種——環境毒物，是多年來已知的化學毒物的影響，它專門破壞多巴胺能神經元。
• 第三種類型——家族性帕金森病，是由其中一個基因的特定突變引起的：α-突觸核蛋白、parkin、泛素L1水解酶和PINK1激酶。蛋白激酶PINK1參與線粒體狀態的控制。它表現為運動功能不斷進行性紊亂。

PD的臨床癥狀包括塑性肌張力增加、靜息性震顫、運動緩慢或姿勢障礙。進行物理治療程序是為了提高身體的整體效率和步態模式，增強核心肌肉，并提高中樞穩定性。用于治療帕金森病患者的物理治療方法可以預防永久性殘疾并有助于維持日常生活的獨立性。盡管如此，盡管進行了康復和藥物治療，患者的日常活動能力仍然下降，導致生活質量顯著惡化。當注射細胞后，動物的運動能力得到改善。因此決定繼續進行人體研究。結果如表3所示。目前正在進行研究以確定適當的治療劑量。

目前許多帕金森病療法僅針對癥狀，而不是帕金森病潛在的神經變性。有幾種藥物可以幫助控制帕金森病的癥狀。這些包括左旋多巴、多巴胺激動劑、MAO-B抑制劑和COMT抑制劑。物理治療可以幫助改善帕金森病患者的活動能力和平衡能力。它可以包括提高肌肉力量和協調性的練習以及伸展和靈活性練習。

為了更好地了解病理生理狀態，科學家們仍在尋找最準確反映疾病表型癥狀的模型。個性化醫療和細胞重編程的進步使得特定患者能夠獲得以前無法實現的細胞療法。這些療法使用誘導脂肪來源的成體基質細胞 (ADAS)和人間充質干細胞 (hMSC)。這兩種藥物均被注射到大鼠黑質中。該療法減少了黑質紋狀體通路的變性和6-OHDA引起的行為缺陷。此外，它還削弱了小膠質細胞的激活，增加了保護多巴胺能神經元并促進其存活的神經營養因子的產生。ADAS細胞在移植后存活，但不分化為多巴胺能神經元。

干細胞治療帕金森病

人類羊水干細胞和骨髓間充質基質細胞的作用也在帕金森病大鼠模型中進行了評估。將人羊水干細胞（hAFSC）和骨髓間充質干細胞（hBMSC）注射到膀胱損傷部位。細胞給藥后十四天，膀胱容量、排尿壓力、自發活動和閾值壓力均得到改善。

在轉基因小鼠模型PD [(Thy1) -h[A30P]aS] 中通過鼻內給藥 (INA) 研究了骨髓來源的MSC (BM-MSC) 向大腦的遞送。給藥7天后，記錄了嗅球（ESR）、皮質、杏仁核、紋狀體、海馬、小腦和腦干中表達eGFP的MSC。最顯著的分布是在ESR和腦干內。此外，鼻內檢查顯示所施用的細胞具有抗炎和神經保護作用。

將來自恒河猴的神經元引發的ASCs（rASCs）與含有NTN和酪氨酸羥化酶（TH）的腺病毒（Ad-NTN-TH）組合植入PD猴模型的紋狀體和黑質中。分化的細胞轉錄并表達多巴胺能神經元特有的各種基因。他們顯示了神經元的分化，恢復了神經保護功能。它們表現出比單獨基因治療更好的神經保護作用。

使用MHC衍生的多能干細胞 (iPSC) 進行了主要組織相容性復合物 (MHC) 研究。免疫組織學分析表明，MHC匹配通過抑制移植物中小膠質細胞和淋巴細胞的積累，并提高iPSC移植物中的細胞存活率，有效降低免疫反應。因此，MHC排列增加了移植的多巴胺神經元的存活率。還使用人類iPSC進行了類似的研究。移植后，它們充當獼猴中腦的多巴胺能神經元。組織學研究表明，多巴胺能神經元成熟。將密集的神經突延伸到宿主的紋狀體中。還觀察到移植后猴子的自發運動有所增加。此外，這些細胞至少兩年內沒有在大腦中形成腫瘤。

2017年，Shin等人研究發現，與脂質體治療相比，接受MSC外泌體治療的兩組大鼠在功能恢復方面均表現出顯著改善。此外，用富含miR-17-92簇的MSC外泌體治療對改善神經發生具有更強的作用，從而刺激少突膠質細胞發生并改善神經元功能。

周琪院士團隊，利用人類孤雌胚胎干細胞（hpESC）衍生的多巴胺能細胞，在帕金森猴子模型中證明多巴胺能細胞的有效性和安全性后，2017年隨即開啟臨床試驗，這也是世界首個基于配型使用胚胎干細胞治療帕金森的臨床研究。2018年，Stem Cell Reports 雜志報道了周琪團隊的動物實驗研究成果。在靈長類動物模型中，研究人員將經過嚴格質檢后的臨床級人類孤雌胚胎干細胞衍生的中腦多巴胺能細胞，移植到帕金森猴腦內，并進行了長達兩年的跟蹤評價。結果表明，植入的細胞可以在動物體內長期存活并進一步成熟，能明顯改善帕金森猴的癥狀，24個月的時間里未見腫瘤形成。

2019年，墨西哥總醫院在8名中度PD患者中測試了人類神經祖細胞 (NPC)。該文獻發表在《細胞移植》期刊上，研究人員使用現代手術，將NPC懸浮液注射到患者的雙側殼核中。細胞移植一年后，患者表現出不同程度的運動改善，其中五名患者對藥物表現出更好的反應。中腦的多巴胺能活性增加。經過4年的治療，進展略有下降，但仍然好于最初。還注意到殼核背側多巴胺能神經傳遞的增加，這可能與運動功能的改善相關。

2020年維克森林大學再生醫學研究所，兩名PD患者接受了自體脂肪源性血管基質成分 (SVF) 治療。它們被直接給予面部和鼻子的肌肉。SVF后，兩名患者的運動表現均有所改善，且多巴胺能治療水平較低。盡管作用機制未知，但這種潛在的療法需要進一步研究。

干細胞治療帕金森病的臨床試驗

有許多針對帕金森病的臨床試驗。雖然其中許多研究仍在進行中，但已經有關于干細胞療法對帕金森病患者有效性的初步報告。

2014年，哈佛大學和麥克萊恩醫院神經再生研究所，進行了一項帕金森病患者多巴胺能神經元移植后的長期健康狀況的臨床研究。

h-NSC是一種由人類胎兒神經干細胞 (h-NSC) 組成的細胞療法。h-NSC注射劑已通過鼻腔途徑注射給帕金森病患者。旨在評估帕金森病患者移植的多巴胺神經元的長期健康狀況和功能、多巴胺轉運蛋白（DAT）的表達以及線粒體的形態。在人類胎兒中腦移植中檢查了細胞。DAT成功定位于重新受神經支配的宿主殼核中移植的多巴胺神經元末梢。移植的多巴胺神經元在所有時間點都顯示出健康且未萎縮的形態。標記線粒體外膜蛋白Tom20和α-突觸核蛋白顯示出患者黑質中典型的細胞病理學，而在移植的多巴胺神經元中未觀察到這種情況。

2021年，白俄羅斯研究生教育醫學院神經內科和神經外科完成了一項I期臨床試驗[NCT03550183]，研究人員通過靜脈輸注使用臍帶間充質干細胞（UC-MSC）來治療PD。通過不同持續時間的隨訪，研究人員測試了治療效果和生活質量。

不幸的是，目前還沒有結果。本研究[NCT04146519]旨在評估引入MSC對PD患者運動和非運動癥狀有效性的直接影響。通過靜脈注射和串聯（鼻內+靜脈）注射將MSC移植到12名PD患者體內。

結果：我們發現研究組在移植后運動和非運動癥狀的嚴重程度有統計學上的顯著下降。

結論：積極的結果使我們可以考慮將間充質干細胞移植作為帕金森病的一種疾病緩解治療策略。然而，這種PD治療方法并不是一個完全被理解的過程，這需要額外的研究和更長的隨訪期來監測患者移植后的狀況。

2020年[NCT04414813]和2022年[NCT05435755]，開始在帕金森病患者中進行臨床試驗。該療法將基于人類羊膜上皮干細胞（hAESC），使用現代手術機器人將其直接注入側腦室。這項研究將有助于制定最佳的干細胞治療策略。

目前國內有哪些機構開展干細胞治療帕金森的臨床研究

國內也有機構正在積極開展治療帕金森的干細胞療法臨床研究。在兩委局，干細胞臨床研究備案項目目前有4個，細胞來源有3種（分別hESC衍生的神經前體細胞，胎兒神經干細胞和羊膜上皮干細胞），如下表：

總結

干細胞療法治療帕金森病的前景看起來很有希望，正在進行的研究和臨床試驗正在探索這種創新方法治療這種使人衰弱的神經系統疾病的潛力。以下是我們在帕金森干細胞治療的未來可能看到的一些潛在發展和進步：改進的輸送方法、個性化治療、更安全的干細胞來源和聯合療法。

帕金森病的干細胞療法是一個有前景的研究領域，但它也存在潛在的風險和危險。以下是與帕金森病干細胞療法相關的一些主要危險：免疫排斥和副作用：例如發燒、頭痛和感染。值得注意的是，這些危險并不是帕金森病干細胞療法所獨有的。它們是與任何干細胞療法相關的潛在風險。然而，研究人員正在努力解決這些風險，并使干細胞療法對帕金森病患者更安全、更有效。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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