近期，期刊雜志《Biomedicines》發表了一篇常規療法、創新療法（干細胞治療）治療中樞神經系統損傷的最近進展的文章，該文章是以中國臺中市東區港灣醫院急診醫學科為牽頭的機構發表的。
常規療法、創新療法（干細胞治療）治療中樞神經系統損傷的研究進展
該文章分三個部分闡述：
- 一、本綜述探討了創傷性腦損傷 (TBI) 和脊髓損傷 (SCI) 治療中面臨的復雜挑戰和進展。中樞神經系統 (CNS) 的創傷會引發復雜的病理生理反應，經常導致嚴重而持久的殘疾。
- 二、本文深入探討了損傷的兩個階段——原發性影響和隨后的二次生化級聯——這些階段會加劇初始損傷。傳統治療傳統上優先考慮立即穩定、手術干預和支持性醫療護理，以管理與中樞神經系統損傷相關的原發性和二次損傷。
- 三、我們探討了當前的外科和醫學管理策略，強調了康復的關鍵作用以及干細胞療法的廣闊前景。
干細胞療法、基因編輯和神經假體的進展正在徹底改變治療方法，不僅為康復提供了機會，也為受損神經組織的再生提供了機會。本綜述旨在強調新興的治療策略，這些策略有望改善全球受影響人群的治療效果和生活質量。
01簡介
腦和脊髓創傷是重大的公共衛生挑戰，影響著全球數百萬人，常常對個人及其家庭造成嚴重而持久的影響。神經創傷主要發生在高收入國家，男性遭受神經創傷的幾率比女性高出約40%。根據《2021年全球疾病負擔研究》，估計有5270萬人患有創傷性腦損傷 (TBI)，另有4200萬人患有脊髓損傷 (SCI) 。60歲以后，這些損傷的發病率和負擔顯著增加。
發病率和死亡率的差異非常明顯，近90%的相關負擔影響到低收入國家。在這些地區，TBI并發癥的發生率是較富裕國家的三倍。僅在美國，TBI就是導致傷害相關死亡的主要原因，而歐洲每年記錄的TBI相關死亡人數超過75,000。
盡管TBI的死亡率較高，但SCI的傷殘生存年限 (YLD) 明顯更高——2021年全球TBI的YLD為549萬，SCI的YLD為457萬。該統計數據強調，雖然TBI更致命，但SCI往往會造成更嚴重的長期殘疾負擔。
脊髓損傷會導致長期殘疾，這不僅對患者的生活質量產生了深遠影響，也對他們的照顧者和醫療保健系統的生活質量產生了深遠影響，因為他們往往肩負著提供終身支持和護理的責任。
這些統計數據不僅強調了中樞神經系統損傷的嚴重影響，而且強調了對新分子靶點和治療策略進行創新研究的迫切需要。這些進展不僅對于改善結果至關重要，而且對于減輕這些使人衰弱的疾病所帶來的更廣泛的社會和經濟負擔也至關重要。
02中樞神經系統損傷的發病機制
中樞神經系統損傷（如創傷性腦損傷和脊髓損傷）會引發一系列復雜的生物反應。這些反應會導致細胞丟失、軸突退化和再生受限。中樞神經系統創傷后發生的病理生理過程可分為兩個相互關聯的階段：原發性損傷和繼發性損傷。
原發性損傷
中樞神經系統創傷的原發性損傷在受到撞擊后立即發生，由外部機械力造成，例如直接撞擊、速度突然變化、穿透性損傷或爆炸沖擊波的影響。這些力量對大腦和脊髓組織造成直接和即時的結構損傷，嚴重破壞其功能完整性。原發性損傷的主要表現包括以下內容。
- 局部挫傷和血腫
- 彌漫性軸索損傷（DAI）
- 腫脹
繼發性損傷
繼發性損傷在初次創傷后數小時至數月內發生，涉及一系列復雜的生化和氧化還原反應，這些反應會加重原發性損傷。此階段具有以下特點。
- 炎癥反應
- 氧化應激
- 興奮毒性
- 細胞凋亡和壞死
- 血腦屏障（BBB）破壞
表1：對TBI和SCI背景下原發性損傷和繼發性損傷的當前理解的總結。
| 原發性損傷 | 繼發性損傷 | |
|---|---|---|
| 時間 | 即時 | 延遲（創傷后數分鐘至數月） |
| 原因 | 外部機械力（沖擊、穿透等） | 對原發性損傷的生化和細胞反應 |
| 病理生理 | 中樞神經系統組織的物理破壞 | 炎癥、氧化應激、興奮毒性、血腦屏障破壞 |
| 臨床表現 | 挫傷、血腫、DAI、組織腫脹 | 腦水腫、缺血、細胞死亡 |
| 治療目標 | 中樞神經系統組織的物理破壞 | 中樞神經系統組織的物理破壞 |
中樞神經系統損傷的分類和嚴重程度
創傷性腦損傷（TBI）根據嚴重程度分為三類：輕度TBI的特征是短暫或沒有意識喪失，創傷后遺忘癥持續時間少于1小時，初始格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 評分為13至15。患者可能會出現頭痛、意識模糊、頭暈，并且影像學結果可能正常。
中度TBI包括意識喪失超過30分鐘但少于24小時，創傷后遺忘癥持續1至24小時，初始GCS評分為9至12。癥狀更加持久，CT掃描或MRI可能顯示可見的腦損傷。
重度TBI的定義為意識喪失超過24小時，創傷后遺忘超過24小時，且初始GCS評分為3至8。患者通常表現出嚴重的認知和神經系統缺陷，影像學檢查顯示廣泛的腦損傷。
創傷性腦損傷的嚴重程度決定了初始治療并影響預后，不同個體的長期結果存在顯著差異。
脊髓損傷（SCI）通用標準化分類體系
美國脊髓損傷協會 (ASIA) 損傷量表是用于對脊髓損傷 (SCI) 嚴重程度進行分類的標準化系統。該系統基于損傷后的感覺和運動功能評估。
ASIA量表上每個等級對SCI嚴重程度的描述如下：
- ASIA A（完全）：骶段S4–S5的運動或感覺功能未保留。這表示完全性脊髓損傷，損傷水平以下（包括肛門和會陰區域）的運動或感覺功能未保留。
- ASIA B（不完全）：在損傷神經水平以下，以及骶骨節段，感覺功能保留，但運動功能缺失。該級別反映損傷水平以下的感覺功能保留，但運動功能缺失。
- ASIA C（不完全）：神經平面以下的運動功能保留，神經平面以下一半以上的關鍵肌肉功能的肌肉等級低于3級。這表明運動功能部分保留，其中某些動作是可能的，但強度不足以克服重力。
- ASIA D（不完全性）：神經平面以下的運動功能得到保留，神經平面以下至少一半的關鍵肌肉功能達到3級或以上。這是一種不太嚴重的不完全性損傷，運動功能和對抗重力的能力得到更顯著的保留。
- ASIA E（正常）：運動和感覺功能正常。患者已恢復正常功能，盡管他們以前可能曾受過脊髓損傷或出現過短暫性功能障礙。
ASIA量表有助于預測潛在的康復結果。初次評估時量表級別較高的患者（如ASIA D級）通常比級別較低的患者（如ASIA A級或B級）具有更好的功能康復預后。
03治療中樞神經系統疾病損傷的策略有哪些？
創傷性腦損傷和脊髓損傷的治療帶來了復雜的挑戰，需要采取綜合治療方法（圖1）。從歷史上看，傳統治療側重于立即穩定、手術干預和支持性醫療，以解決與中樞神經系統損傷相關的初始和繼發性損傷。這些傳統策略是患者康復的基礎，包括減壓手術、顱內壓監測和旨在恢復功能和改善生活質量的廣泛康復計劃。
近年來，創新療法的出現帶來了新的希望并擴大了治療選擇。干細胞治療、基因編輯和神經假體方面的突破正在改變治療策略，不僅為康復而且為受損神經組織的再生提供了前景。將這些新方法與傳統方法相結合，有望改善治療效果并重塑這些具有挑戰性的疾病患者的康復途徑。
因此，跨學科方法對于有效管理中樞神經系統創傷至關重要，將最先進的技術與現有的醫療實踐相結合以獲得最佳結果。
當前方法
手術治療：減壓開顱術用于緩解藥物治療無效的顱內壓 (ICP) 升高。對于嚴重腦腫脹或大型腫塊病變導致腦部明顯移位的情況，建議進行此項手術。該手術包括移除部分顱骨以促進腦擴張，從而降低ICP并增強血流。可進行緊急開顱手術以清除血腫，例如硬膜下血腫 (SDH) 或硬膜外血腫 (EDH)。
藥物治療：藥物治療是TBI管理的關鍵，重點是降低顱內壓、減輕繼發性損傷和增強神經保護。最佳藥物策略包括使用滲透性利尿劑、抗癲癇藥物和神經保護劑，旨在穩定和支持大腦的恢復過程。這些干預措施不僅對于立即穩定病情至關重要，而且對于預防長期并發癥和改善整體結果也至關重要，強調了它們在綜合TBI管理中的關鍵作用。
康復：康復需要一個由多學科醫療專業人員組成的團隊，包括護士、醫生、營養師、心理學家、物理治療師、社會工作者、娛樂治療師、語言治療師、矯形師和兒童生活專家。這種協作方式可確保全面護理患者健康的各個方面，包括生理和心理需求。
負重運動訓練（WSLT）：WSLT利用設備在跑步機或空地上進行運動練習時支撐患者的體重。這種方法旨在恢復受脊髓損傷影響的神經通路，增強活動能力和心肺健康。雖然研究已經證明了它的有效性，但由于資源限制，其廣泛應用仍面臨挑戰。
職業治療：康復中的職業治療強調幫助患者將適應性設備融入日常生活，以優化功能獨立性。這包括結合輪椅、升降機、專用衛生間設備和車輛改裝，所有這些都是重新融入社區生活和維持獨立性所必需的。
功能性電刺激（FES）：FES是通過電脈沖刺激肌肉，幫助恢復患肢的運動功能。事實證明，它在進食、抓握物體和行走等任務中很有效，借助Parastep等步行輔助設備以及固定自行車等下肢鍛煉設備，可以實現這一效果。
創新療法
干細胞療法：干細胞治療中樞神經系統代表了再生醫學的一個前沿領域，可治療一系列使人衰弱的疾病，如脊髓損傷、帕金森病、多發性硬化癥和阿爾茨海默病。中樞神經系統自我修復能力有限，這顯著影響了干細胞治療等治療的特異性和有效性，因此迫切需要精準、有針對性的治療策略來促進中樞神經系統損傷的再生和功能恢復。
干細胞能夠分化成各種類型的神經細胞，為克服中樞神經系統固有的再生挑戰提供了一種有希望的方法，因此可以成為推進這些復雜損傷治療的關鍵工具，并有可能改變神經康復和護理。
在中樞神經系統疾病中，損傷通常會導致神經元和神經膠質細胞的丟失，以及對功能至關重要的神經回路的破壞。干細胞療法旨在通過引入能夠分化成神經元和神經膠質細胞的細胞來解決這些問題，從而替換丟失或受損的組織并促進再生過程。這種療法具有通過各種治療機制治療神經退行性疾病的變革潛力。
一種主要策略是細胞置換，將干細胞植入受影響的大腦區域，使其分化為特定類型的神經元。
除了替換丟失的細胞外，干細胞還能為大腦修復提供支持性環境。它們分泌腦源性神經營養因子 (BDNF) 和神經生長因子 (NGF) 等生長因子，這些生長因子促進神經元存活和生長，同時抑制細胞凋亡。
這種雙重作用不僅有助于神經修復，而且還能調節炎癥反應，這對于治療阿爾茨海默病等疾病至關重要，因為炎癥會顯著影響病情進展。
治療中樞神經系統損傷的干細胞類型有哪些
治療中樞神經系統疾病的干細胞有多種多樣。包括移植成熟為神經元和其他支持細胞的神經干細胞，以及利用通過分泌營養因子發揮神經保護作用的間充質干細胞。這些因子有助于減少炎癥和促進組織存活。誘導性多能干細胞也得到了重視，因為它們可以從患者自身的細胞中提取，從而降低免疫排斥風險并解決與胚胎干細胞相關的倫理問題。
神經干細胞 (NSC) 因其自我更新和分化為各種中樞神經系統細胞類型（包括神經元和神經膠質細胞）的能力而受到重視。這種能力已被用于通過促進神經發生和可塑性同時減少神經炎癥來增強脊髓損傷后的功能恢復。
間充質干細胞 (MSC)?來源于骨髓、脂肪組織或臍帶血，具有分化成各種細胞類型、抗炎和免疫調節能力，在SCI治療中發揮著至關重要的作用。臨床試驗表明，間充質干細胞具有改善脊髓損傷患者運動和感覺功能的潛力。
間充質干細胞的顯著優勢是其能夠穿過血腦屏障（BBB），無需侵入性手術即可直接將治療效果傳遞到大腦的受影響區域。正在進行的臨床試驗正在評估MSC在SCI治療中的安全性和有效性，一些患者的功能和生活質量得到顯著改善。然而，這種有效性可能是短暫的，需要重復給藥才能獲得持續的益處。
人類誘導性多能干細胞 (hiPSC)?可以由成體細胞重新編程，并具有分化為體內任何細胞類型的能力。這些細胞已被用于生成神經干/祖細胞以移植到受損的脊髓中，初步研究顯示出有希望的結果，重點是增強SCI后的運動功能和減少病變大小。但由于這些細胞的多能性，存在腫瘤發生的風險。
胚胎干細胞 (ESC)?以其多能性而聞名，可以分化成任何類型的細胞，包括對神經元髓鞘再生至關重要的少突膠質細胞。盡管存在倫理方面的考慮，但它們在促進SCI模型中的再生和功能恢復方面的有效性已得到大量研究的證實。
外泌體，特別是來自MSCs和NSCs的外泌體，因其再生潛力而受到研究 。這些外泌體含有多種生物分子，包括核酸和蛋白質，可促進中樞神經系統損傷后的組織修復和恢復。它們還具有抗炎和神經保護作用，可能促進功能恢復并作為SCI的生物標志物。
目前，正在研究各種類型的干細胞在TBI中的應用（表2）。干細胞療法是一個重要且不斷發展的研究領域，有可能大幅改善中樞神經系統損傷患者的預后。雖然正在取得進展，但仍需要進一步研究以充分了解這些療法的能力和局限性。人們正在探索創新方法，包括將干細胞封裝在仿生水凝膠中、開發3D打印支架和仿生材料，以增強干細胞移植的治療效果。
| 干細胞類型 | 來源 | 主要特點 | 治療作用 | 臨床應用 |
|---|---|---|---|---|
| 間充質干細胞（MSC） | 骨髓、脂肪組織、牙齒組織等。 | 低免疫原性、多能性、可分化成各種組織類型 | 可以分化成替代受損組織、分泌抗炎和再生因子的細胞類型 | 大量臨床試驗表明，它具有改善功能結果的潛力，安全且可能有效 |
| 外泌體和細胞外囊泡 | 源自 MSCs 和其他細胞類型 | 含有促進細胞間通訊的蛋白質、脂質和核酸 | 將再生分子轉移到受傷細胞，促進神經發生和血管生成 | 研究重點是它們在調節炎癥和提供組織修復和再生生長因子方面的作用 |
| 神經干細胞（NSC） | 源自胚胎或成人神經組織 | 可以分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞 | 融入宿主脊髓，替換丟失的神經元和神經膠質細胞，減少炎癥，支持恢復 | 臨床前和一些早期臨床研究顯示出增強運動功能恢復的前景 |
| 人類誘導性多能干細胞 (hiPSC) | 成體細胞重新編程為胚胎干細胞樣狀態 | 多能性，可分化為任何細胞類型，個性化治療選擇，降低排斥風險 | 分化為神經細胞，促進神經再生，減少病變面積 | 實驗階段；動物模型中取得了有希望的成果，可以改善脊髓損傷的預后 |
| 胚胎干細胞（ESC） | 源自植入前胚胎 | 多能性，能夠分化成任何細胞類型 | 分化為少突膠質細胞，實現神經元的髓鞘再生，這對于 SCI修復至關重要 | 倫理問題限制了其使用，但在受控環境下繼續研究其治療嚴重脊髓損傷的潛力 |
盡管干細胞療法前景光明，但它對中樞神經系統疾病的治療仍在很大程度上處于實驗階段，面臨著持續的挑戰，例如確保移植細胞的安全性和穩定性、控制其在體內分化以及實現與現有神經網絡的功能整合。
聯合治療
結合不同的治療方法可以協同促進康復。這可能需要將物理療法與生物療法相結合。例如，將物理康復與干細胞療法相結合可以增強運動功能的物理再訓練和神經元水平的生物恢復。此外，使用藥劑為移植干細胞的整合準備受損的中樞神經系統環境或支持內源性修復過程可能會進一步改善結果。
中樞神經系統損傷的臨床意義和未來方向
有效調節中樞神經系統創傷中的炎癥和免疫反應可以減輕繼發性損傷、促進康復并可能改善長期功能結果，從而對患者預后產生深遠影響。
未來的研究旨在闡明中樞神經系統內免疫系統的復雜平衡，開發能夠精確調節該系統而不損害其關鍵保護功能的靶向療法，并將這些策略整合到解決康復的生物學和功能方面的綜合治療方案中。
這些額外的解釋提供了對如何在中樞神經系統創傷中有效調節炎癥和免疫反應的更全面理解。它們強調了可以利用的生物過程的復雜相互作用來增強治療效果。
04結論
隨著醫療技術的進步和對損傷病理生理學的深入了解，中樞神經系統損傷（包括TBI和SCI）的治療經歷了重大變革。外科和內科治療變得更加精細，康復在恢復中的作用也越來越受到重視，這凸顯了多學科方法的重要性。
此外，干細胞治療等新興療法有望進一步改善患者護理。然而，未來的研究應優先提高這些干預措施的精確度，確保其可及性，并將其整合到綜合治療模式中。這些努力對于將當前的治療格局轉向更有效、個性化和再生的解決方案至關重要，最終減輕這些使人衰弱的疾病給全球帶來的負擔。
參考資料：Tsai, M.-H.; Wu, C.-Y.; Wu, C.-H.; Chen, C.-Y. The Current Update of Conventional and Innovative Treatment Strategies for Central Nervous System Injury. Biomedicines 2024, 12, 1894. https://doi.org/10.3390/biomedicines12081894
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