概述：本文通過分析總結(jié)4項關(guān)于干細胞在肝衰竭中的應(yīng)用的文獻，從而評估干細胞移植作為肝衰竭患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點介紹了干細胞治療肝衰竭的臨床效果有哪些。

肝功能衰竭是肝病的結(jié)果。肝臟的功能是清除體內(nèi)有害（有毒）廢物。肝臟處理人們食用的食物，以便于消化。它還會清除酒精和藥物中的毒素。當(dāng)患有肝病時，肝臟無法正常執(zhí)行這些功能。這會導(dǎo)致毒素在肝臟中積聚并損害肝細胞。這進一步導(dǎo)致肝功能障礙或疾病。如果不及早發(fā)現(xiàn)和治療，肝病會導(dǎo)致肝功能衰竭。

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肝衰竭治療方法

目前肝衰竭的傳統(tǒng)干預(yù)手段主要是藥物干預(yù)、人工肝及肝移植等。但這些傳統(tǒng)療法甚至一些新療法和新技術(shù)都存在這樣或那樣的局限性。肝移植是公認(rèn)的治療肝衰竭最為有效的方法，但供體緊缺、移植后免疫排斥及高額費用限制其廣泛應(yīng)用；人工肝只能暫時性替代肝臟功能。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。

肝衰竭治療的新希望，177例患者證實干細胞治療肝衰竭安全有效！

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為肝衰竭患者提供新的修復(fù)策略。

①臨床試驗一：間充質(zhì)干細胞輸注可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能

2012年10月11日，北京302醫(yī)院在國際期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人類間充質(zhì)干細胞輸注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能》的研究成果。^【1】

招募了2009年3月3日至2010年9月3日期間我院合并慢性HBV感染的慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）住院患者 43例。24名患者接受了臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）治療，19名患者接受了生理鹽水治療作為對照。

有效性評估

1.臍帶間充質(zhì)干細胞輸血降低了慢性肝衰竭急性發(fā)作患者的MELD評分

• MELD評分通常用于評估終末期肝病的預(yù)后。
• 臍帶間充質(zhì)干細胞治療組和對照組的MELD評分同時下降。值得注意的是，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組和對照組的基線MELD評分相似（24.05vs0.26.32，p=0.099）。
• 在第4、8和12周，臍帶間充質(zhì)干細胞治療患者的MELD評分下降幅度大于對照組，因此臍帶間充質(zhì)干細胞治療組和對照組之間略有統(tǒng)計學(xué)差異。
• 這些數(shù)據(jù)表明臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以改善ACLF患者的預(yù)后。

2.臍帶間充質(zhì)干細胞輸血可改善肝功能并減輕肝損傷

• 在第一次UC-MSC輸血后12周，與基線組和對照組相比，ALB水平顯著升高。相比之下，在對照組中，ALB 水平在48周的隨訪期間沒有出現(xiàn)任何明顯變化（圖A）。
• 在第一次UC-MSC輸血后12周，CHE水平也顯著增加；這種增加發(fā)生得比對照組更早（對照組在第36周發(fā)生）（圖B）。
• 首次UC-MSC治療后1周，PTA水平即顯著升高，且升高時間早于對照組（首次治療后4周）（圖C）。
• 臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的PTA水平在第2、4、8、36、48周時間點均高于對照組，提示臍帶間充質(zhì)干細胞輸注可能更早改善ACLF患者的凝血酶功能。

3.臍帶間充質(zhì)干細胞輸血可能促進肝細胞增殖

• 通過檢測參與者的血清甲胎蛋白 (α-FP) 水平，UC-MSC治療顯示出潛在地改善肝細胞增殖。
• α-FP水平從基線時的14ng/ml增加到第一次UC-MSC治療后1周的7,170 ng/ml，并且在隨后的8周隨訪中保持在高水平。相比之下，對照組的α-FP水平?jīng)]有明顯變化。
• 因此，與基線相比，UC-MSC輸注后，總蛋白、ALB和PTA水平也增加，TBIL顯著下降。

4.臍帶間充質(zhì)干細胞治療或可幫助ACLF患者康復(fù)

• UC-MSC治療組87.5%（24名中的21名）的患者和對照組89.5%（19名中的17名）的患者進行了72周的隨訪。
• 在隨訪的前12周，UC-MSC治療組有5名患者（20.8%）死亡，對照組有11名患者（47.4%）死亡。結(jié)果表明，與鹽水對照組相比，UC-MSC治療有助于ACLF患者的康復(fù)（p=0 .015）。

安全性評估：兩名患者在臍帶間充質(zhì)干細胞輸注后2-6小時內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫37°C-38°C），但在12小時內(nèi)恢復(fù)，無需任何額外治療。在隨訪期間，接受UC-MSC治療的患者未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥或副作用。

綜上所述， UC-MSC輸血顯著提高了ACLF患者的存活率；降低了終末期肝病模型評分；提高了血清白蛋白、膽堿酯酶和凝血酶原活性；并增加了血小板計數(shù)。UC-MSC輸血后，血清總膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平顯著降低。UC-MSC輸血在臨床上是安全的，可作為HBV相關(guān)ACLF患者的一種新治療方法。

②臨床試驗二：骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭

2017年4月1日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在期刊《Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭：一項隨機對照試驗》的研究成果。^【2】

從2010年到2013年，110名HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（ACLF）患者參加了這項開放標(biāo)簽、非盲隨機對照研究。有56名接受了BM-MSC輸注。

有效性評估

1.生存率評估

隨訪24周。 MSC組的累積生存率為73.2%（95%置信區(qū)間61.6%-84.8%），而藥物治療（SMT）組的累積生存率為55.6%（95%置信區(qū)間42.3%-68.9%）（P=0.03）。

2.肝功能測試評估

• MSC組ALT、ALB在第1周改善較SMT組明顯，MELD評分在第1、2周下降較SMT組明顯。
• delta值比較結(jié)果顯示，治療前4周，MSC組TBil及MELD評分改善幅度均顯著高于SMT組（151.2±158.7vs 84.0±138.5，P=0.02，圖C；3.1±4.3vs0.4±5.5，P=0.00，圖E）。
• 就整個24周而言，MSC組TBil和MELD評分下降幅度均大于SMT組（313.8±233.8vs198.6±223.4，P=0.01，圖C；9.4±7.7vs4.7±9.6，P=0.01，圖E）

安全性評估

輸注后最初6小時內(nèi)未出現(xiàn)不良事件。5～24周時MSC組發(fā)熱發(fā)生率高于SMT組（分別為19.2%和2.4%，P=0.02）。但患者經(jīng)治療后通常可痊愈或明顯好轉(zhuǎn)。研究對象中均未發(fā)現(xiàn)肝細胞癌或其他器官腫瘤。

綜上所述，外周輸注同種異體骨髓來源的MSCs對HBV相關(guān)ACLF患者安全方便，可通過改善肝功能和降低嚴(yán)重感染發(fā)生率顯著提高24周生存率。

③臨床試驗三：干細胞移植治療肝衰竭患者臨床療效及安全性的研究

2017年9月15日，陜西省延安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓干細胞移植治療肝衰竭患者臨床療效及安全性的隨機對照試驗研究》的研究成果。^【3】

2011年1月至2016年2月期間延安市人民醫(yī)院收治的肝衰竭患者72例，將72例肝衰竭受試者隨機分為試驗組和對照組，每組36例。

有效性評估

1.肝功能指標(biāo)評估

• 兩組受試者治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較在治療前，兩組受試者肝功能指標(biāo)和INR無顯著性相差（P>0.05）。
• 在治療4w末，試驗組肝功能指標(biāo)顯著改善，明顯優(yōu)于對照組（P<0.01，表1）。
• 與對照組比較，治療后試驗組受試者血清TBIL、ALT、INR均顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.01）。

2.兩組受試者脫落情況比較

在接下來的隨訪中，試驗組受試者死亡2例，1例死于消化道出血，1例死于肺部感染；對照組受試者死亡3例，且均死于消化道出血。兩組受試者脫落情況比較，差異無顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

安全性評估：兩組受試者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表2。該療法的并發(fā)癥少，具有良好的安全性。

結(jié)論：自體骨髓干細胞移植治療肝衰竭患者療效顯著，術(shù)后并發(fā)癥較少。 

④臨床試驗四：干細胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究

2022年8月25日，位于湖南長沙的人類干細胞國家工程研究中心25日發(fā)布消息稱，“利用人胚胎干細胞誘導(dǎo)分化的肝細胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項目治療的首位患者，目前生存狀況良好，細胞治療被證明安全有效。這是全世界第一例得到人胚胎干細胞來源肝細胞治療的肝衰竭病人。^【4】

患者有著長達16年的乙肝病史。2018年開始服用抗病毒藥物，在2021年底自認(rèn)為病情好轉(zhuǎn)后擅自停藥。

2022年4月，陳先生開始出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲不振、全身皮膚及眼球黃染等癥狀，被診斷為“慢加急性肝衰竭”，并合并“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，病情非常危重。5月，由于病情急劇惡化，他連續(xù)進行了三次人工肝血漿置換治療，但效果不佳。

經(jīng)過醫(yī)療專家組和研究團隊的詳細評估，并與患者及家屬充分溝通后，陳先生在5月26日和29日分別接受了兩次人胚胎干細胞誘導(dǎo)分化的肝細胞制劑治療。

有效性

• 治療后，總膽紅素值從最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。
• 凝血功能從嚴(yán)重受損時的PTA低至35.2%、INR值高達2.03，恢復(fù)到PTA56.9%、INR1.36。
• 終末期肝病指數(shù)MELD評分和肝硬化指數(shù)Child-Pugh評分等指標(biāo)也顯著改善。

安全性：在接受干細胞治療一個多月后，各項指標(biāo)恢復(fù)良好，無不良反應(yīng)，順利出院。

結(jié)論：人胚胎干細胞治療急性/慢加急性肝衰竭患者療效顯著，并且術(shù)后無不良反應(yīng)。 

干細胞治療肝衰竭的臨床研究進展

截止2024年8月28日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝衰竭臨床研究項目有37項，已完成的有8項。

國內(nèi)注冊項目包括：

	研究標(biāo)題	NCT 編號	地位	狀況	干預(yù)措施	贊助	學(xué)習(xí)類型
1	人類間充質(zhì)干細胞治療肝功能衰竭的安全性和有效性	NCT01218464	未知狀態(tài)	肝功能衰竭 間充質(zhì)干細胞	藥品:傳統(tǒng)治療加 MSC 治療藥品:常規(guī)加起搏器治療	北京302醫(yī)院	介入
2	自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療慢性乙型肝炎肝衰竭患者的療效觀察	NCT00956891	完全的	肝功能衰竭 間充質(zhì)干細胞		中山大學(xué)	觀察
3	急性肝衰竭中的生長因子和肝祖細胞	NCT01312220	未知狀態(tài)	研究重點是將血清中的生長因子與肝臟中的祖細胞聯(lián)系起來		臺大醫(yī)院	觀察
4	同種異體骨髓干細胞移植治療肝功能衰竭	NCT01221454	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	程序:同種異體骨髓干細胞移植 藥品:保守治療	中山大學(xué)	介入
5	異體骨髓間充質(zhì)干細胞移植在乙型肝炎病毒（HBV）肝衰竭患者中的應(yīng)用	NCT01322906	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	其他：第 1 組 其他：第 2 組 其他：第 3 組	中山大學(xué)	介入
6	多種間充質(zhì)干細胞移植治療肝衰竭的安全性和有效性	NCT01844063	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	遺傳:常規(guī)加BM-MSC 治療 遺傳:傳統(tǒng)療法加UC-MSC療法 藥品:常規(guī)治療	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
7	臍帶間充質(zhì)干細胞移植結(jié)合血漿置換治療肝衰竭患者	NCT01724398	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	其他:傳統(tǒng)療法加UC-MSC療法 其他:常規(guī)加PE治療 其他:常規(guī)加UC-MSC 和PE療法 更多 1	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
8	UC間充質(zhì)干細胞輸注治療HBV相關(guān)急性慢性肝衰竭	NCT02812121	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	藥品：臍帶血間充質(zhì)干細胞	中山大學(xué)	介入
9	間充質(zhì)干細胞移植治療急性慢性肝衰竭	NCT03668171	未知狀態(tài)	急性加慢性肝功能衰竭	程序：間充質(zhì)干細胞移植或通過外周靜脈輸注安慰劑	西京消化病醫(yī)院	介入
10	間充質(zhì)干細胞-EVs治療急性/急性肝衰竭的安全性和有效性	NCT05940610	已撤回	急性加慢性肝衰竭 急性肝衰竭	生物: MSC-EV	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
11	間充質(zhì)干細胞移植治療急性慢性肝衰竭的安全性和有效性	NCT03863002	未知狀態(tài)	慢性加急性肝功能衰竭	生物:間充質(zhì)干細胞	天津威凱生物工程有限公司	介入
12	人骨髓干細胞治療HBV相關(guān)性肝硬化的安全性和有效性	NCT01724697	未知狀態(tài)	肝硬化 晚期肝病	其他:骨髓間充質(zhì)干細胞移植 其他:常規(guī)治療&抗病毒治療	中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	介入
13	人自體外周血干細胞治療 HBV 相關(guān)性肝硬化的安全性和有效性	NCT01728688	未知狀態(tài)	肝硬化 晚期肝病	其他: PBSC 移植 其他：常規(guī)治療	中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	介入
14	用人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療急性慢性肝衰竭	NCT05985863	招聘	急性加慢性肝功能衰竭	藥品:標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療 藥品：安慰劑 藥品:人臍帶間充質(zhì)干細胞 更多 1	北京302醫(yī)院	介入
15	人臍帶間充質(zhì)干細胞治療 HBV 相關(guān)性肝硬化的安全性和有效性	NCT01728727	未知狀態(tài)	肝硬化 晚期肝病	其他: UC-MSC 移植其他：常規(guī)治療	中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	介入
16	通過外周靜脈輸入臍帶間充質(zhì)干細胞的不同頻率對ESLD患者的影響	NCT06242405	尚未招募	終末階段肝疾病	生物：臍帶間充質(zhì)干細胞	沈陽軍區(qū)總醫(yī)院	介入
17	不同劑量通過外周靜脈輸入臍帶間充質(zhì)干細胞對ESLD患者的影響	NCT06167473	招聘	終末期肝疾病	生物：臍帶間充質(zhì)干細胞	沈陽軍區(qū)總醫(yī)院	介入
18	間充質(zhì)干細胞-EV 在肝移植后急性慢性肝衰竭中的應(yīng)用	NCT05881668	已撤回	慢性加急性肝功能衰竭	生物: MSC-EV	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
19	間充質(zhì)干細胞和調(diào)節(jié)性 T 細胞聯(lián)合移植治療終末期肝病的安全性和有效性研究	NCT03460795	尚未招募	肝硬化	生物: MSC和Tregs	南京醫(yī)科大學(xué)	介入

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細胞治療肝衰竭是具有臨床價值的，能夠讓肝功能指標(biāo)血清TBIL、ALT、INR等方面均有顯著改善。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在肝衰竭治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細胞治療肝衰竭的新聞資訊！

1.Ming Shi, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, Jianfei Shi, Liming Chen, Sa Lv, Weiping He, Hua Geng, Lei Jin, Zhenwen Liu, Fu-Sheng Wang, Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients, Stem Cells Translational Medicine, Volume 1, Issue 10, October 2012, Pages 725–731, https://doi.org/10.5966/sctm.2012-0034

2.Bing-liang Lin,  Jun-feng Chen,  Wei-hong Qiu,  Ke-wei Wang,  Dong-ying Xie,  Xiao-yong Chen,  Qiu-li Liu,  Liang Peng,  Jian-guo Li,  Yong-yu Mei,  Wei-zhen Weng,  Yan-wen Peng,  Hui-juan Cao,  Jun-qiang Xie,  Shi-bin Xie,  Andy Peng Xiang,  Zhi-liang Gao Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial

3.郭銳，鄧宇,郭玲. 自體骨髓干細胞移植治療肝衰竭患者臨床療效及安全性的隨機對照試驗研究[J]. 實用肝臟病雜志, 2017, 20(5): 612-613.

Guo Rui，Deng Yu.. A randomized controlled trial of clinical efficacy and safety of autologous bone marrow stem cell transportation for treating patients with liver failure[J]. JOURNAL OF PRACTICAL HEPATOLOGY, 2017, 20(5): 612-613.

4.https://www.xiangya.com.cn/list/2299/64112.html?m5d7OJkh=0hebGSalqEkdXmm3i8gDFow.70TO8AclWWcXERCxxafRews_WIKsCExL__I7lpsy6O1sPw6FZvs5Kqpd3Tax5kVkStKJ06MjS

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