干細(xì)胞治療慢性腎病：一項評估安全性和臨床可行性的I期研究

慢性腎臟病 (CKD) 是一種全球性上升的非傳染性疾病，估計全球發(fā)病率為11%–13%，并且其進(jìn)展性很重要，最終導(dǎo)致終末期腎病 (ESKD)。由于腎臟在電解質(zhì)平衡、血壓控制、礦物質(zhì)代謝和造血等多種身體穩(wěn)態(tài)機(jī)制中發(fā)揮重要的局部作用，因此從早期到晚期CKD的整個疾病譜與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。

在ESKD患者中開始腎臟替代治療和/或移植進(jìn)一步給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。這追求新的治療干預(yù)的想法，以延緩CKD進(jìn)展為ESRD。近年來研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法是廣泛研究治療慢性腎病的新療法之一。

干細(xì)胞移植技術(shù)在慢性腎病的臨床應(yīng)用價值

慢性腎病的特征在于腎修復(fù)和部分或全部腎單位再生中的腎再生能力降低。

近年來，多能間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其在組織再生和修復(fù)中的新作用而引起了人們對干細(xì)胞的治療的極大興趣。包括糖尿病腎病和同種異體腎病在內(nèi)的各種CKD模型揭示了MSCs保持腎臟結(jié)構(gòu)和改善腎功能的能力。在MSCs中，脂肪組織來源的干細(xì)胞 (ADSCs) 比骨髓來源的MSCs (BDMSCs) 具有更好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

此外，ADSCs比BDMCs更可行、產(chǎn)量更高且免疫原性更低。臨床研究發(fā)現(xiàn)在動物腎血管疾病中腎內(nèi)給予ADSCs可改善腎功能。此外，其他研究也證明，腎內(nèi)MSC輸送和血運(yùn)重建改善了缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激和隨后的腎纖維化。相反，ADSCs已被證明可以降低缺血再灌注損傷 (IRI) 的嚴(yán)重程度，并通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥來預(yù)防腎纖維化。

盡管一些研究結(jié)果證實(shí)了MSC在這些CKD臨床前模型中的有益作用，但CKD模型、細(xì)胞類型和劑量、給藥途徑和不同腎臟結(jié)果參數(shù)的多樣性導(dǎo)致難以判斷和在臨床環(huán)境中進(jìn)一步使用。很少有關(guān)于ADSC的安全性、劑量和治療潛力的臨床試驗(yàn)，特別是在不同的CKD患者中。

2022年4月份，《Wiley Online Library》威利在線圖書館發(fā)表一篇關(guān)于干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床研究報告，同種異體脂肪組織衍生干細(xì)胞ELIXCYTE?治療慢性腎病：一項評估安全性和臨床可行性的I期研究。該I期試驗(yàn)表明，單劑量靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞在中度至重度CKD患者中具有良好的耐受性，其初步療效值得未來研究。

在這項I期臨床試驗(yàn)中，我們使用了ELIXCYTE?，一種由低、中、高劑量的同種異體人體脂肪組織衍生干細(xì)胞 (ADSCs) 組成的研究產(chǎn)品，以評估具有各種潛在病因的CKD患者的安全性和副作用。

方法：這項于2018年4月至2019年10月在臺北醫(yī)科大學(xué)-雙和醫(yī)院進(jìn)行的單中心、劑量遞增、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)共招募了12名成年CKD患者；每位受試者在參與研究前均簽署知情同意書。該研究在clinicaltrail.gov (NCT02933827) 上注冊，并得到臺北醫(yī)科大學(xué)-聯(lián)合機(jī)構(gòu)審查委員會(N201710032) 的批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言的原則。

估計腎小球?yàn)V過率 (eGFR) 為15–44ml/min/1.73m2的12名符合條件的CKD患者接受一劑靜脈內(nèi)異基因ADSC (ELIXCYTE? )，分為3組：3個低劑量（6.4×107個細(xì)胞）共8毫升），3中劑量（19.2×107細(xì)胞共24毫升）和高劑量（32.0×107細(xì)胞共40毫升）ELIXCYTE?并在48周后進(jìn)行評估。

主要檢測指標(biāo)：是不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件 (SAE) 發(fā)生率方面的安全性概況。

不良事件：高劑量組的兩名受試者在輸注后共經(jīng)歷了2次與治療相關(guān)的AE，即1級言語緩慢和1級呼吸遲緩。中等劑量組中的一名受試者經(jīng)歷了不太可能與治療相關(guān)的SAE，即2級蛋白尿。在這項研究中沒有報告致命的AE。

干細(xì)胞移植治療慢性腎病后腎小球?yàn)V過率的變化

至于初步療效數(shù)據(jù)，評估了估計腎小球?yàn)V過率從基線到第24周訪視的變化。圖2A顯示了所有接受治療的受試者在48周內(nèi)與基線相比的eGFR變化。在第24周觀察到12名受試者中有7名 (58%) 和第48周時12名受試者中有6名 (50%) 的eGFR增加。第24周eGFR 增加的百分比超過20%基線eGFR≥30ml/min/1.73m2的受試者（圖2C）。相反，只有2名基線eGFR<30ml/min/1.73m2的受試者在24周時獲得了超過20的eGFR（圖2B）。然而，在所有受試者中都沒有注意到蛋白尿的顯著減少。

討論：我們描述了ELIXCYTE?的I期臨床試驗(yàn)，ELIXCYTE是一種同種異體人類脂肪組織衍生干細(xì)胞 (ADSCs)，用于改善慢性腎病 (CKD) 患者的腎臟存活率。研究對象估計腎小球?yàn)V過率 (eGFR) 為 15–44 ml/min/1.73m2，通過腎臟疾病飲食修改評估。CKD的根本原因因人而異，一般可分為5種慢性間質(zhì)性腎炎（CIN）、3種糖尿病和4種高血壓腎硬化。所有患者在參加研究之前和期間都服用了常規(guī)藥物，包括腎素-血管緊張素阻滯劑。

總的來說，我們所有的CKD患者對ELIXCYTE?的三種劑量方案耐受性良好。高劑量觀察到1次劑量限制性毒性（DLT），受試者在給藥后立即出現(xiàn)1級語速緩慢，第二天及之后情況均得到解決。

在這項研究中，ELIXCYTE的單劑量靜脈輸注劑量范圍為6.4×107至32.0×107ADSC細(xì)胞在中度至重度CKD患者中具有良好的耐受性。然而，三個劑量組之間eGFR變化的初步觀察沒有差異。

在第24周時，12名受試者中有7名 (58%) 和第48周時12名受試者中有6名 (50%) 觀察到eGFR增加。此外，在一周后，在幾名受試者中觀察到eGFR以某種方式穩(wěn)定或下降。

因此，在未來的試驗(yàn)中可以考慮是否需要第二次加強(qiáng)劑量的治療。在動物研究中，與單次給藥相比，每周給藥MSC可顯著改善殘腎功能。總而言之，給藥劑量和頻率可能是決定CKD患者ADSC治療期間腎功能改善的關(guān)鍵因素。

結(jié)論

臨床案例證明了同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病患者中的安全性和可行性。慢性腎病的潛在病因和分期、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的劑量和頻率以及合并癥是否會影響脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在這些患者中的療效，仍有待未來更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)考慮。

參考資料：Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE^? in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility

Cai-Mei Zheng, I-Jen Chiu, Yu-Wei Chen, Yung-Ho Hsu, Lie-Yee Hung, Mei-Yi Wu, Yuh-Feng Lin, Chia-Te Liao, Yi-Pei Hung, Chia-Chu Tsai, Yih-Giun Cherng, Mai-Szu Wu

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