干細胞移植技術治療帕金森病優勢及潛力

帕金森病 (PD) 是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經退行性疾病。PD影響全球超過600萬人，主要是65歲以上的人。PD發病的平均年齡為55歲，而發生PD的主要危險因素是衰老。大約10%的PD患者患有年輕發病的PD，定義為21至50歲之間的診斷，更有可能是家族性或遺傳性。對于遲發性PD，患者通常被診斷為70歲以上。

帕金森病的臨床表現是運動功能障礙，其特點是運動遲緩、肌肉強直、靜息性震顫和姿勢不穩。大多數與PD相關的神經退行性過程是由病理性α-突觸核蛋白 (α-syn) 的積累驅動的，它是一種突觸前神經元蛋白，在神經系統中聚集形成路易體 (LBs) 和路易神經突 (LNs) 。

PD患者的運動障礙很常見，并且隨著年齡的增長而顯著增加。PD最常見的癥狀是震顫，通常在休息時發生，但隨著自主運動而減弱。其他非運動癥狀包括嗅覺減退、便秘、焦慮、抑郁、體位性低血壓、泌尿功能障礙、快速眼動睡眠行為障礙和認知功能障礙。一部分PD患者還會出現心理健康問題，例如抑郁癥和癡呆癥。伴有癡呆的PD通常在運動功能障礙發作后數年出現，估計30-80%的受影響個體。

PD的確切原因仍然未知。高齡被認為是PD的最大危險因素。衰老會導致黑質 (SN) 內的一系列壓力源，從而削弱神經元及其對進一步損傷作出反應的能力。環境和遺傳因素都被認為會影響疾病風險和進展。只有大約10%的PD病例可直接歸因于遺傳因素。

關于環境因素，據報道，腦血管損傷、反復頭部外傷、精神抑制藥物、接觸殺蟲劑、吸煙、咖啡因攝入和錳中毒都會增加患帕金森癥的風險。

帕金森病理生理學

在病理學方面，中腦SN致密部 (SNpc) 中多巴胺能 (DA) 神經元的丟失以及剩余DA細胞中稱為LB的細胞質蛋白聚集體的存在是PD的標志（圖1）。SNpc神經元形成黑質紋狀體DA通路；因此，SNpc神經元的缺失會導致紋狀體多巴胺缺乏，從而導致PD的主要癥狀。因此，通過口服多巴胺前體左旋多巴 (L-DOPA) 補充紋狀體多巴胺可緩解大部分癥狀。

( A ) 用于多巴胺生物合成的酶在中腦多巴胺能神經元中特異性表達。酪氨酸羥化酶 (TH) 將酪氨酸轉化為L-多巴，再由芳香族L-氨基酸脫羧酶進一步轉化為多巴胺。
( B ) 中樞神經系統中的多巴胺通路。VTA：腹側被蓋區。

DA神經元的退化導致紋狀體中多巴胺的閾值降低約80%，從而導致出現運動癥狀。DA神經元的死亡與線粒體功能障礙、氧化應激、神經炎癥和自噬或蛋白酶體蛋白降解不足有關。隨著黑質紋狀體DA結構和功能的喪失，PD也會影響中樞神經系統的許多其他區域。

傳統藥物治療帕金森的優劣勢

尚未發現治療PD的方法。緩解運動癥狀的藥物療法主要旨在使用多巴胺激動劑、單胺氧化酶 (MAO)-B抑制劑和左旋多巴加卡比多巴恢復紋狀體多巴胺張力。

多巴胺替代療法需要使用左旋多巴，因為多巴胺不能穿過血腦屏障。一旦左旋多巴到達大腦，它就會被存活的黑質紋狀體神經元的末端轉化為多巴胺，也可能被小膠質細胞和血清素能神經元轉化為多巴胺。

藥物通過增加或替代紋狀體多巴胺濃度來幫助管理與運動功能相關的問題，例如行走、運動和震顫。這些藥物包括左旋多巴、多巴胺激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。盡管這些藥物不會改變疾病進程或治療PD的非運動方面，但它們可能會導致大多數患者運動癥狀的顯著改善，尤其是在疾病的早期階段。然而，藥物的益處通常會隨著時間的推移而減弱，并且在控制癥狀方面變得不那么一致。上述藥物也可能導致有問題的副作用。

近年來，隨著干細胞技術的發展，干細胞應用于帕金森上的治療越來越多，且展現了不錯的療效，給這部分患者帶來了新的希望。

干細胞移植技術治療帕金森病優勢及潛力

隨著對PD的病因和發病機制的更好理解，一些重要的途徑已被揭示為潛在治療的目標。緩解PD癥狀階段的傳統治療策略仍然存在，但隨著新的遺傳學見解，有可能對有發展PD風險的人使用預防性神經保護治療，從而延緩疾病的發作和進展。在努力預防和控制癥狀性PD的同時，研究人員還在研究干細胞作為患病神經元或退化組織的替代品。

間充質干細胞移植被認為是最有希望治療帕金森病的的療法。將間充質干細胞移植到DA耗盡的紋狀體中可以恢復DA神經傳遞，以替代PD患者丟失的神經元。臨床試驗表明，間充質干細胞移植可緩解PD患者的神經系統癥狀并恢復運動功能。

間充質干細胞：間充質干細胞治療包括帕金森病在內的許多疾病有益。由于MSCs具有低免疫原性、無畸胎瘤風險、倫理問題少以及移植到人體后致瘤的可能性低，因此使用MSCs作為治療劑的臨床試驗正在進行中。表格1）。

間充質干細胞可以從各種來源中分離出來，包括骨髓抽吸物、脂肪組織、成人組織的外周血和新生兒組織的臍帶沃頓氏凝膠。人臍帶間充質干細胞因其多向分化能力、自體移植可行性、易于獲取和缺乏倫理問題而成為治療應用的理想選擇。

多能干細胞衍生的神經元祖細胞：多能干細胞 (PSC)，例如胚胎干細胞 (ESC) 和iPSC，可以分化為多種細胞類型，包括具有DA特性的神經元。由于PSC可以通過無限復制進行自我更新，因此可以獲得無限數量的可用于神經移植的細胞。基于iPSC的細胞替代療法自山中伸彌發現以來已廣受歡迎，因為iPSC具有與ESC相似的分化潛力，但倫理問題較少。

關于臨床試驗，人源iPSC衍生的DA細胞必須在臨床前非人靈長類動物模型上進行測試，并具有更長的移植后安全性和有效性觀察結果。在MPTP誘導的靈長類PD模型中，hPSC衍生的DA祖細胞被證明可以作為中腦DA神經元存活、成熟和發揮良好功能，至少兩年內不會在腦中形成腫瘤。有了這些令人鼓舞的臨床前結果，使用hESC/iPSC衍生細胞產品治療PD的臨床試驗已在澳大利亞 (NCT02452723)、中國 (NCT03119636) 和日本 (JMA-IIA00384, UMIN000033564) 開始，但風險管理比其他使用MSCs的臨床試驗。

誘導多能干細胞治療帕金森的優缺點

包括MSCs在內的基于細胞的療法已經在臨床前和臨床上進行了測試，許多結果表明它們可以通過用正常神經元替換退化的神經元來糾正疾病狀態。圖2) 。然而，由于存在可能影響移植的功能性細胞的內源性病理蛋白，治療效果可能無法維持一段令人滿意的時間。

多巴胺能祖細胞可以從不同來源的多能干細胞中獲得，這些干細胞要么通過表觀遺傳重編程來自體細胞，要么來自體外受精衍生的人類胚胎。HLA匹配的iPSC或基因編輯的低免疫原性ESC/iPSC可降低移植物誘導排斥的風險。嚙齒動物和非人靈長類動物神經毒素誘導的PD模型的臨床前試驗顯示出有希望的治療效果。IVF：體外受精；HLA：人類白細胞抗原。

優勢：iPSC和ESC衍生的DA神經元在移植到動物身上后都可以存活，生長出支配大腦的軸突，并支持從神經毒素引起的運動缺陷中恢復功能。如前一節所述，產生自體植入物需要將患者的成纖維細胞重新編程為iPSC，這是iPSC衍生細胞優于ESC衍生細胞的潛在優勢。使用患者iPSC衍生的神經移植產品可避免ESC衍生或胎兒同種異體移植物存活所需的免疫抑制。

缺點：然而，臨床級自體iPSC系的生成既耗時又昂貴，并且可能需要對遺傳熟悉的PD患者的致病基因進行額外的基因編輯。為了克服這些限制，從“健康”和良好表征的供體中產生低免疫原性和通用iPSC系可能是一種選擇。

結論

臨床前研究表明，干細胞治療帕金森病等神經退行性疾病方面具有巨大潛力。這篇綜述著重于干細胞治療的優勢和潛力。然而，干細胞治療存在許多問題和障礙。

總之，干細胞治療目前處于起步階段，需要大力推進。對于非運動改善，我們需要新的實驗系統來開發對癥療法。

未來展望

目前對PD的治療側重于通過恢復DA活性來進行癥狀管理，但并未解決進行性神經退行性變。存在對疾病改善療法的明確醫療需求。干細胞研究可能會導致激進的新療法的發展，這些療法已被提議作為目前缺乏有效治療的幾種神經退行性疾病的新方法。

與幾年前相比，干細胞及其后代在動物模型中行為恢復的機制得到了更好的理解。除了更換細胞外，眾所周知，間充質干細胞（如MSCs）會導致改善，這也可能通過免疫調節、營養作用、神經保護和刺激血管生成而具有臨床價值。干細胞研究的這些進步可能會在未來幾年內導致大量科學合理的神經退行性疾病臨床試驗。

參考資料：Liu Z, Cheung HH. Stem Cell-Based Therapies for Parkinson Disease. Int J Mol Sci. 2020 Oct 29;21(21):8060. doi: 10.3390/ijms21218060. PMID: 33137927; PMCID: PMC7663462.

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