北京昌平實驗室：我國細胞與基因治療產品在臨床試驗的作用與挑戰

在生物醫學持續突破的時代浪潮下，細胞與基因治療（CGT）作為極具變革性的前沿領域，正重塑著癌癥、罕見病以及遺傳疾病的治療格局。隨著全球對 CGT 關注度與日俱增，如何高效推進相關產品從實驗室走向臨床應用，成為科研與醫療界共同關注的焦點。在這一關鍵進程中，研究者發起的臨床試驗（IIT）扮演著不可或缺的角色。

近日，北京昌平實驗室在國際期刊雜志《臨床和轉換科學雜志》發表了一篇“中國大陸細胞與基因治療產品熱潮中研究者發起的臨床試驗的作用與挑戰”的文獻研究綜述^[1]。

該研究分析了中國大陸機構在CGT領域開展的1033項研究者發起的臨床試驗（IIT）的增長趨勢與關鍵特征。結果顯示，IIT在CGT產品早期概念驗證中發揮了積極作用，有助于獲取初步安全性和有效性數據，并探索CGT產品與其他療法的聯合應用。此外，本研究還探討了中國IIT在CGT產品研發中的區域分布、治療領域以及面臨的挑戰。

基于這些研究結果，提出了優化中國大陸IIT監管的政策建議，如完善監管框架和加強技術指導等。希望這些舉措能夠進一步提高IIT的效率與質量，充分利用龐大的患者群體和豐富的臨床資源，助力中國大陸高質量CGT產品的研發。

細胞與基因治療產品在全球醫學中的重要意義

細胞與基因治療（CGT）產品作為前沿生物醫學技術，已成為全球醫學研究和藥物研發的焦點。借助細胞工程和基因編輯技術，CGT為難治性疾病，如癌癥、罕見病和遺傳疾病，提供了革命性的治療方案。然而，CGT產品的研發具有周期長、成本高和技術復雜的特點。這種復雜性在通過有效的臨床研究方法加速其研發和商業化方面構成了重大挑戰。

細胞與基因治療產品研發的全球格局

細胞與基因治療（CGT）產品作為前沿生物醫學技術，在全球醫學研究和藥物研發領域備受矚目。通過運用細胞工程和基因編輯技術，CGT為難治性疾病，尤其是癌癥、罕見病和遺傳疾病，提供了開創性的治療方案。CGT產品具有開發周期長、成本高以及技術復雜等顯著特點。這就引出了一個關鍵問題：如何通過有效的臨床研究方法來加速其開發和商業化進程呢？

美國憑借其完善的監管體系和豐富的研發資源，在全球CGT產品的發展中占據著領先地位。

截至2023年，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準了多種CGT產品，其中包括用于治療B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）和彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T細胞療法，以及用于治療萊伯先天性黑朦（LCA）、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和血友病A、B的基因療法。歐洲藥品管理局也通過先進治療藥品（ATMPs）監管框架，積極推動CGT產品的研發和市場準入。

在國家資助項目和公共衛生舉措的支持下，歐洲國家在CGT領域的研究和臨床應用方面取得了重大進展。包括日本、韓國和澳大利亞在內的其他國家也在大力推動CGT產品的研發和商業化。值得注意的是，日本通過《再生醫學安全法》簡化了CGT產品的審批流程，促進了創新并擴大了其在全球研發領域的影響力。

中國大陸細胞與基因治療產品的發展

盡管中國大陸的CGT產品研發起步相對較晚，但近年來在政策支持、研發投入和技術創新方面取得了顯著進展。截至2024年8月，共有7種CGT產品獲得市場批準，其中包括5種CAR-T細胞產品、1種溶瘤病毒產品和1種病毒載體基因治療產品。中國大陸CGT的蓬勃發展得益于監管體系的調整。

2015年，中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會發布了《關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》。隨后，國家藥品監督管理局（NMPA）發布了一系列技術指南，以指導CGT產品的開發。

此外，與日本的監管框架不同，中國對CGT采用準雙軌制監管。該體系包括由NMPA管理的用于上市申請的 “藥品軌道”，以及由國家衛生健康委員會（NHC）監管的用于研究者發起的臨床試驗（IITs）的 “治療軌道”。然而，處于治療軌道的產品只有通過提交新藥臨床試驗申請（IND）才能轉入藥品軌道。這種準雙軌制監管使IITs具有更大的靈活性和自主性，有力地支持了CGT產品的臨床評估。

研究者發起的臨床試驗（IITs）

在中國大陸細胞與基因治療產品研發中的作用

• IIT的性質與拓展：IITs通常由臨床研究人員（主要是醫生）發起，是由醫學發展和臨床治療需求驅動的一項或一系列臨床研究。隨著CGT領域的發展，IITs已從關注上市后藥品的特定問題，擴展到對研究產品的安全性和有效性進行早期研究。
• IITs的積極影響：中國大陸擁有豐富的患者資源和臨床資源，尤其是在腫瘤學和罕見病領域，為IITs提供了龐大的研究群體。眾多大型醫院和研究機構積極參與IITs，積累了豐富的臨床研究經驗。通過IITs，研究人員可以快速獲取初步的安全性和有效性數據，這對于評估CGT產品的潛力和指導后續研發至關重要，從而加速其開發進程。這種大規模的參與不僅豐富了數據池，還促進了不同研究實體之間的知識和經驗交流。

本研究基于中國大陸CGT產品的IIT研究數據，探討IIT在CGT發展中的作用與挑戰，并分析國內外IIT監管現狀及中國大陸IIT的實際實施情況，綜合評估現有法規的局限性與沖突，提出優化中國大陸IIT監管的政策建議，為規范IIT實施、提高IIT臨床質量提供參考，從而充分利用中國臨床資源，支持新興醫藥產業的發展。

研究方法

• 相關注冊試驗的檢索與篩選：開展橫斷面研究，納入2000年1月1日至2024年4月30日在ClinicalTrials.gov上注冊的介入性CGT試驗，以及在中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記的新藥臨床試驗（IND）。通過設定“中國”為地點，用不同類別CGT產品的高級檢索詞獲取ClinicalTrials.gov上的試驗，用關鍵詞搜索獲取中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上相關IND試驗。將數據導入Excel，人工審核關鍵信息以排除不相關數據，2024年4月30日下載所有數據，在5-7月進行分析。

• 數據提取：從上述兩個平臺提取多類信息，涵蓋跟蹤信息、描述性信息（標題、詳細描述、研究類型、階段和設計）、招募信息、管理信息。人工審核額外細胞信息，如來源、類型、靶點等。依據FDA建議，基于細胞來源將細胞治療產品分為五類，基于技術和作用機制將基因治療產品分為四類。

篩選和納入試驗

• 數據獲取：研究人員從ClinicalTrials.gov和chinadrugtrials.org.cn獲取數據。在ClinicalTrials.gov上查明1204項試驗，從chinadrugtrials.org.cn獲得包含329項IND試驗的單獨數據集。
• 數據篩選：從ClinicalTrials.gov的1204項試驗中排除8項海外試驗，剩下1196項CGT相關試驗。通過交叉引用研究藥物、制造商、開始日期和研究目的等關鍵信息，從這1196項試驗里篩選出163項國內IND試驗。
• 數據集確定：最終得到由中國大陸醫療機構或制造商進行的1033項試驗的IIT數據集（圖1），其中347項試驗的申辦者為不正規注冊的制造商。為確保準確性，作者通過額外注冊信息驗證研究機構詳細信息，完成IIT數據集的最終確定。

（A）ClinicalTrials.gov上的CGT相關試驗；（B）?chinadrugtrials.org.cn上的CGT相關試驗。

中國大陸細胞與基因治療領域研究者發起的臨床試驗的增長趨勢

從細胞與基因治療（CGT）臨床試驗總數來看，中國大陸的新藥臨床試驗（IND）從2018年開始進入快速增長階段（圖2A）。相比之下，研究者發起的臨床試驗（IITs）的增長則提前3年開始（2015年）（圖2C）。到2023年，在ClinicalTrials.gov上注冊的IITs數量達到207項，與2015年相比增長了11.2倍。

（A）IND試驗年度趨勢，（B）不同產品類別的IND試驗構成（2018–2023年），（C）IIT年度趨勢，（D）不同產品類別的IIT構成（2015–2023年）。（1）A和C中的紅色星號表示快速增長階段的起點。（2）為了便于比較分析，D中的病例不包括2017年的單胎病例（NCT03296618）。（3）本圖中未包括2024年注冊的試驗。

研究者發起的臨床試驗（IITs）在中國大陸細胞與基因治療（CGT）領域的快速增長期可分為三個階段，各階段特點如下：

• 2015-2017年、2018-2020年：這兩個階段IITs激增，主要由基因修飾細胞產品推動。2015年以來，基因修飾細胞相關IITs占比超50%，2016年、2017年和2020年超80%。監管調整是主要催化劑，如2015年7月將干細胞治療技術從第三類醫療技術管理中排除，2017年12月NMPA發布相關指導原則。但2020-2021年IITs增長可能因新冠疫情停滯。

• 2021-2023年：此階段IITs增長有新特點。2021年后，CGT產品臨床研究進入新階段，基因修飾細胞產品總數較第二階段增長44%，但占比從2020年的85%降至2023年的51%，溶瘤病毒和表達轉基因產品的載體占比分別增至10%和15%。在新藥臨床試驗中，基因修飾細胞占比從2018年的73%降至2023年的24%，表達轉基因產品的載體占比從9%增至26%，溶瘤病毒產品占比無顯著變化。這表明技術進步推動了更多創新CGT產品進入早期階段，表達轉基因產品的載體可能成為新的競爭前沿。

中國大陸細胞與基因治療領域研究者發起的臨床試驗的分布

• 總體規模：中國大陸開展1033項IITs，其中929項為單中心臨床試驗。
• 地域分布：數量上，上海、北京、浙江、江蘇、廣東位列前五，長三角經濟區和首都經濟區分別占總數39.0%和22.9%，華中地區（河南、湖北、安徽）潛力顯著，占比12.8%（圖3A）。臨床招募人數方面，長三角、京津冀和廣東是核心區域，北京以4744例居首，上海3641例，廣東2759例（圖3C）。

（A）IIT研究數量的地理分布（中國大陸單中心研究統計）。

（B）IIT招募數量的地理分布（中國大陸單中心研究統計）。

（C）IND試驗申辦方的地理分布。

（D）IND試驗中不同產品研究階段的分布。

（E）III期IND試驗的種類。

（F）IIT中不同產品研究階段的分布。

（G）IIT中單藥和聯合療法的比例。

• IND申辦者分布：與IIT研究機構分布類似，上海、北京、廣東位列前三，江蘇、浙江隨后。
• 區域影響：上海和北京是中國大陸CGT產品開發和IIT研究的核心樞紐，分別影響長三角和首都經濟區，廣東也推動著中國北方、東部和南方的CGT發展。華中與西南地區研發企業雖少，但憑借強大的臨床資源和醫療基礎設施，能支持CGT產品臨床轉化。

• 經濟區對比：在IND試驗和IITs方面，長三角領先首都經濟區1.42-1.78倍（表1），這或許得益于該地區的經濟開放性和扶持政策。

試驗分期與產品類型：IND試驗中89%為I/II期，7%為III期（含I/II/III 期） ，主要集中在表達轉基因的載體（52%）。III 期試驗涉及18個申辦方的20個CGT產品，上海申辦方占44%，北京占17%。IIT中I/II期占90%，III期（含II/III期）僅占1%。基因改造細胞的IIT研究中，早期I期占22%，I期占44%，I/II期占20%。24%的IIT探索聯合療法，其中I 期早期、I期和I/II期分別占16%、27%和25% ，IIT對產品早期驗證及聯合療法探索意義重大。

研究規模差異：多能干細胞、溶瘤病毒、治療性疫苗、表達轉基因的載體、基因修飾細胞的IND試驗入組人數顯著高IIT（p<0.05），功能性成熟/分化細胞、圍產期或成體干細胞/祖細胞無顯著差異（圖4A）。已知地點的IIT中92%為單中心研究，基因修飾細胞的單中心IIT入組人數顯著低于多中心IIT和IND試驗（p<0.05），國內多中心IIT與IND試驗規模無顯著差異（圖4B）。1033個IIT招募參與者約是329個IND試驗的兩倍，凸顯IIT 需重視參與者保護和試驗質量。

（A）IND和IIT入組情況比較，（B）基因改造細胞的單中心和多中心IIT數據與IND數據比較。每個數據點代表一項單獨的臨床試驗。

中國大陸細胞與基因治療的治療領域和疾病

基于研究者發起的臨床試驗（IIT）和新藥臨床試驗（IND）的數據，目前細胞與基因治療（CGT）產品的研究最為集中的領域是腫瘤學。具體而言，43.5%的IIT針對血液系統惡性腫瘤，而32.9%聚焦于實體瘤（圖5A）。在非腫瘤治療領域，主要研究領域包括遺傳性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病和眼部疾病（圖5B）。

（A）所有疾病分布，（B）非腫瘤適應癥，（C）血液系統惡性腫瘤適應癥，（D）B細胞淋巴瘤治療的藥物靶點，（E）單靶點藥物的靶點分布，（F）T細胞淋巴瘤治療的藥物靶點，（G）實體腫瘤適應癥。

• 血液系統惡性腫瘤：是CGT產品，特別是基因修飾細胞產品的核心競爭靶點，在449項針對血液系統惡性腫瘤的研究者發起的臨床試驗（IITs）中，此類產品占比95%。常見治療適應癥為B-ALL/LBL、PCM、CLL，占比分別為27.8%、20.2%、12.4% ，AML占比14.7%。而針對T細胞和NK細胞起源的淋巴瘤研究較少，其中T-ALL/LBL占比最高，為6.4%。
• B細胞腫瘤：在343項針對B細胞腫瘤的IITs中，248項披露靶點信息。70%研究使用單靶點藥物，30%使用雙靶點或多靶點藥物。研究集中的靶點有CD19、BCMA等，也是單靶點藥物中常用的。
• NK/T細胞腫瘤：披露靶點信息的研究較少，前三位靶點是CD7、CD5、CD30 ，34項披露靶點研究中33項使用單靶點藥物。
• 實體瘤：基因修飾細胞產品在340項實體瘤研究中占比57.6%，常見適應癥為肝細胞癌、胃癌、胰腺癌。CGT產品還針對泌尿生殖系統等多種腫瘤開展研究，靶點多樣，前五位是PD-1、CEA等，且不同靶點研究集中于不同類型腫瘤。

研究者發起的臨床試驗對新藥臨床試驗申請的積極影響

• IITs完成情況與研究藥物：在1033項IITs中，已完成54項，平均研究時長29.4個月。已完成的IITs中，研究藥物以基因修飾細胞（68.5%）和細胞療法（27.8%）為主。
• 產品進展與公司信息：22家公司34種產品的41項研究信息被披露，21 種產品完成IIT后進展良好，其中15種是基因修飾細胞產品。
• 國內注冊藥物與IND申請：19種國內注冊藥物從啟動IIT到IND獲批平均需27.2個月，超半數（52.6%）在IIT完成前就提交了IND申請。
• 產品上市與認定情況：5種產品已在美國和中國大陸提交上市申請，4種獲FDA孤兒藥認定。另外，西比曼生物的CAR-T細胞和獅丹努集團的TCR-T細胞獲FDA批準IND，但國內未注冊。
• IITs的重要意義：綜上可見，IITs能為早期藥物研發提供安全性和有效性數據，助力IND申請和監管審評。

中國大陸準雙軌制監管下研究者發起的臨床試驗面臨的挑戰

監管框架與政策：2021年國家衛健委發布首個IITs監管框架，將IITs 分為觀察性和干預性研究，規定干預性研究需用已上市藥品或器械。2022年該辦法在12省市試行。但實際上IITs在創新藥尤其CGT產品研發中的作用已超文件范疇，多項政策強調其作為IND申請前早期探索研究的定位，凸顯國家鼓勵創新探索意圖。

實施與管理問題：地方政府依據相關通知監管IITs，雖有進展但存在風險點。調查顯示，CGT產品的IITs受臨床需求和研究人員興趣驅動，不過政策不明和監管體系不完善限制了研究質量。多數IITs資金短缺，多數醫療機構開展了IITs，卻缺少完善管理體系和專門部門，倫理審查和受試者保護也亟待加強。

應對措施建議：應完善IIT監管體系，實施基于風險的管理，規范研究流程，建立健全監管標準和指南；醫療機構需建立完善的IIT項目管理體系，設立專門部門并加強監督，保障IITs科學、規范開展。

討論與總結

CGT行業發展與IIT作用：本研究深入剖析IIT數據，揭示CGT行業現狀與趨勢。2018年起，中國大陸CGT新藥臨床試驗（IND）快速增長，IIT在早期研究和創新中發揮先鋒作用，其增長期分2015-2017年、2018-2020年、2021-2023年三個階段，受政策和技術進步驅動。表達轉基因的載體成為新競爭領域，推動CGT多元化和技術創新，加速產品進入早期概念驗證和IND申請階段。

地域分布特征：中國大陸CGT產品開發和臨床研究能力有顯著區域特征。上海、北京等地IIT數量領先，長三角和首都經濟區起主導作用，華中地區潛力大。IND申辦者也集中在上海、北京和廣東，表明這些地區研究機構發展強勁。華中、西南地區雖研發制造商少，但臨床資源和基礎設施能支持CGT轉化研究。

臨床應用與靶點研究：CGT產品主要用于抗腫瘤臨床研究，B- ALL/LBL、PCM、CLL是前三大適應癥。血液系統惡性腫瘤治療中，CGT產品以單靶點為主，逐步探索雙靶點和多靶點，研究集中在B細胞和NK/T細胞腫瘤相關靶點。實體瘤治療方面，消化系統腫瘤是常見適應癥，還針對多種腫瘤展開研究，靶點多樣，PD-1等是突出靶點，未來臨床應用有望拓展。

IIT的積極影響：IIT在CGT產品早期評估和適應癥探索中作用關鍵，為研發決策提供依據。多數CGT產品完成IIT后進展良好，超半數在完成前提交IND申請，證明IIT在提供數據、增強研發信心和推動產品國際化方面的價值。同時，IIT在產品優化上作用顯著，還可探索聯合療法，拓展應用前景。

IIT面臨的挑戰與改進方向：IIT蓬勃發展帶來風險，1033項IIT涉及3萬多參與者，數量增加對研究質量和受試者保護構成挑戰，需優化監管體系。本研究基于公開數據，提出的措施和建議需實踐檢驗優化。未來研究將探索IIT監管路徑，開發監管工具。建立CGT生產中心和達成 IIT標準化國際協議，有助于推動中國CGT產品開發和醫療保健行業發展。

寫在最后：展望未來，隨著政策的持續優化和監管體系的不斷完善，IIT在CGT領域的價值將愈發凸顯。

• 一方面，應進一步加強對IIT的規范管理，確保研究過程的科學性、嚴謹性以及受試者的權益保障。通過建立更為完善的風險評估機制，精準識別和管控潛在風險，提升研究質量，為CGT產品的研發提供更可靠的數據支持。
• 另一方面，鼓勵更多跨區域、跨機構的合作，整合優勢資源，推動CGT技術的創新突破。同時，積極促進國際交流與合作，借鑒國際先進經驗，提升國內IIT數據的國際認可度，使中國大陸在全球CGT研發格局中占據更重要的地位。

相信在IIT的有力推動下，CGT產品將為更多患者帶來治愈的希望，為全球醫療健康事業的發展做出重要貢獻 。

參考資料：[1]:https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cts.70148

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