全球約1-3%的女性受卵巢早衰（POI）困擾，干細胞治療為這些患者帶來了新的生育希望。

干細胞治療卵巢早衰不孕：2024年最新研究現狀與未來展望

日前，韓國CHA大學團隊在《Biomolecules》期刊發表了一項關于干細胞治療卵巢早衰（POI）不孕患者的權威綜述，全面探討了干細胞治療POI的現狀、臨床實施的局限性及未來前景。

卵巢早衰指女性40歲前卵巢功能衰退，全球發病率約1-3%，表現為月經紊亂、雌激素缺乏和促卵泡激素（FSH）升高。傳統激素替代療法僅能緩解癥狀，而間充質干細胞（MSCs）?因其自我更新、多向分化和免疫調節特性，成為再生醫學領域的研究熱點。

01 POI的傳統治療瓶頸

POI患者通常面臨月經不調和不孕問題，這些問題常在確診前數年就會出現。對于大多數POI患者來說，生育能力至關重要，許多患者渴望擁有遺傳學上的后代。

目前POI患者的自然受孕率僅為5-10%。現有治療方法包括：

• 雌激素治療
• 促性腺激素
• 皮質類固醇
• 免疫抑制劑

但這些方法主要旨在提高排卵率和妊娠率，既不能真正改善卵巢功能，也不能顯著提高妊娠率。

2021年國內一項回顧性研究報道，POI患者通過體外受精(IVF)和冷凍胚胎移植獲得了與年齡匹配正常對照組相當的累積臨床妊娠率和活產率。但需要注意的是，這種積極結果僅限于有大量卵泡的POI女性，通常見于自身免疫引起的病例或早期診斷的病例。

02 干細胞治療：POI的新希望

近年來，多種間充質干細胞(MSCs)被應用于POI的研究，如骨髓(BM)、經血、臍帶(UC)、羊水、羊膜、胎盤和子宮內膜等來源的MSCs，也稱為干細胞療法(SCT)，其獨特的機制能促進POI患者卵巢功能恢復和卵母細胞的再生（見下圖）。

干細胞治療的多重機制

干細胞治療POI通過多種機制發揮作用：

卵泡發育調控：

• 通過miR-146a-5p等外泌體改善線粒體功能，激活PI3K/mTOR通路
• 外泌體攜帶miR-644-5p下調P53，抑制顆粒細胞凋亡
• 通過circBRCA1/FOXO1軸減輕氧化損傷
• 調控NR4A1通路恢復線粒體動力學平衡，促進睪酮合成

微環境改善：

• 促進巨噬細胞M2極化，抑制NLRP3炎癥小體
• 上調NRF2/HO-1通路，降低活性氧(ROS)
• 抑制TGF-β1/Smad3信號，抗纖維化
• 分泌VEGF、IGF-1等生長因子，促進血管生成

03 臨床研究顯著成果

骨髓來源干細胞研究

2018年，Herraiz等人研究了卵巢內移植自體骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)治療卵巢反應不良患者的效果。治療2周后，患者竇卵泡計數(AFC)明顯改善，抗苗勒管激素水平連續兩次增加，81.3%的患者卵巢功能改善，并報告了5次成功受孕。

經血來源干細胞突破

2020年，Zafardoust等進行了一項自體經血來源間充質干細胞(MenSC)治療卵巢反應不良的I/II期臨床試驗。移植后3個月，MSCs組15名女性中有4名自然懷孕，對照組在同一時期沒有懷孕。直至隨訪結束，MSCs組15例中有7例臨床妊娠，5名成功分娩，對照組16例中僅有2例臨床妊娠，1例名成功分娩。

臍帶來源干細胞進展

2020年，國內團隊在一項研究中，利用臍帶來源的MSCs (UC-MSCs)治療了61名POI患者。UC-MSCs移植后成功挽救了POI患者的卵巢功能，表現為卵泡發育增加，卵子收集改善，并獲得了四次臨床分娩，所有出生的嬰兒都發育正常。

04 不同干細胞來源的比較

各種來源的間充質干細胞在治療POI方面各有優勢：

胎兒附屬組織（臍帶、羊膜、胎盤）來源的MSCs具有顯著優勢：增殖能力強（群體倍增次數比成人來源高3-5倍）、免疫原性低（HLA-DR陰性率>95%）、倫理爭議少。

05 涉及干細胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗

ClinicalTrials.gov記錄了多項SCT治療POI的臨床試驗，截至2023年12月15日，共有28項注冊研究。

在該隊列中，2項研究被暫停，1項被撤回，1項被終止，10項試驗的狀態未知，其中2項被認為不重要。在明確的12項SCT治療POI試驗中，7項已經結束，2項正在積極招募參與者，2項處于預招募階段，1項試驗正在進行中，但目前尚未招募。

06 結論與展望

雖然過去幾十年輔助生殖技術取得了快速進步，但POI問題仍未得到解決。干細胞具有多能性、自我更新能力和分化成各種細胞類型的能力，已成為治療POI的有希望的途徑，它能調節卵巢內分泌功能并恢復女性生育能力。

未來需要：

• 全面了解干細胞的治療機制
• 開發耗時較少的培養方案
• 減少免疫反應和腫瘤變化的風險
• 實現干細胞的規范化生產
• 開展更大規模、長期隨訪的臨床研究

隨著精準醫療的發展，建立包含優選細胞來源(胎兒附屬組織MSCs)、3D低氧培養、原位多次移植(1×10?細胞/次)的標準化治療方案，結合靶向修飾技術，將推動POI治療進入精準醫學新時代。

參考資料：

【1】Zhu, X.; Ye, J.; Fu, Y. Premature ovarian insufficiency patients with viable embryos derived from autologous oocytes through repeated oocyte retrievals could obtain reasonable cumulative pregnancy outcomes following frozen-embryo transfer.

【2】Herraiz, S.; Romeu, M.; Buigues, A.; Martinez, S.; Diaz-Garcia, C.; Gomez-Segui, I.; Martinez, J.; Pellicer, N.; Pellicer, A.Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders.

【3】Zafardoust, S.; Kazemnejad, S.; Darzi, M.; Fathi-Kazerooni, M.; Rastegari, H.; Mohammadzadeh, A. Improvement of Pregnancy Rate and Live Birth Rate in Poor Ovarian Responders by Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood DerivedMesenchymal Stromal Cells: Phase I/II Clinical Trial. Stem Cell Rev.

【4】Long Yan | Yixuan| Wu Li Li | Jun Wu | Feiyan Zhao | Zheng Gao | Wenjing Liu | Tianda Li | Yong Fan | Jie Hao | Jianqiao Liu | Hongmei Wang. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. DOI: 10.1111/cpr.12938.

【5】Hye Kyeong Kim and Tae Jin Kim. Current Status and Future Prospects of Stem Cell Therapy for Infertile Patients with Premature Ovarian Insufficiency. DOI:10.3390/biom14020242.

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