干細胞療法治療急性和慢性創傷性腦損傷的臨床回顧

創傷性腦損傷 (TBI) 是一個全球性的健康問題，目前尚無批準的治療方法。急性臨床護理的進步提高了創傷性腦損傷后的存活率，但許多患者仍然患有慢性創傷性腦損傷相關殘疾（即慢性TBI）。專注于康復和癥狀管理的現有治療方法無法改變疾病，而且效果有限。因此，慢性創傷性腦損傷相關殘疾仍然是一個未滿足的重大醫療需求。干細胞療法具有神經保護和神經恢復作用，據信可以改善疾病。

在這篇文章中，我們回顧了早期干細胞療法治療創傷性腦損傷的安全性和有效性的臨床研究，這些研究表明干細胞療法有可能改善創傷性腦損傷急性至慢性期的結果。

文獻檢索方法

文獻檢索于2021年9月15日至2023年3月2日期間使用PubMed數據庫進行，以確定本綜述中描述的10項研究。使用了以下搜索詞：（造血）或（單核細胞）或（間充質干細胞）和（創傷性腦損傷）和（研究）。

創傷性腦損傷：用干細胞療法改變疾病

現有的治療慢性創傷性腦損傷的方法側重于康復和癥狀管理，效果有限且無法改變疾病。然而，干細胞療法在早期臨床研究中顯示出通過神經保護和神經恢復作用改變疾病，有效治療TBI急性和亞急性期以及慢性TBI相關殘疾的潛力。創傷性腦損傷的大多數干細胞療法干細胞移植原位存活很短的時間。

多能成體干細胞通過分泌促進神經發生、血管生成和內源性神經干細胞遷移和分化的。

多能成體干細胞還具有抗炎和免疫抑制作用。TBI的細胞療法干細胞的移植在原位整合并分化為神經細胞，并存活下來以形成表達神經遞質和形成突觸的復雜神經過程。

干細胞治療創傷性腦損傷的臨床研究

干細胞治療急性和亞急性嚴重創傷性腦損傷的臨床研究

干細胞療法治療急性和亞急性嚴重創傷性休克已經在兒科和成人患者中進行了研究，在幾個小型早期臨床研究中使用了各種類型的細胞（表1）。

表1：干細胞療法治療急性和亞急性嚴重創傷性腦損傷的臨床研究。

在早期的臨床研究之后，自體BMMNCs (CEVA101) 的開發被美國食品和藥物管理局 (FDA) 授予再生醫學先進療法(RMAT) 治療TBI的資格。CEVA101目前正處于治療兒童和成人急性重度TBI的2期臨床開發階段，盡管迄今為止尚未公布結果。

在一項針對1名兒童和6名成人亞急性嚴重創傷患者的小型回顧性非對照研究中，Zhang等人采用了一種聯合程序，在顱骨矯正或置換手術中首先將自體骨髓間質細胞（BMMSC）注入受傷部位，然后通過靜脈輸注。該研究報告說，Barthel指數（BI）得分從基線時的平均30分（即非常依賴）明顯改善到治療后6個月時的平均80分（即能夠獨立生活）。

2013年，在Tian等人進行的一項較大的回顧性隊列對照研究中，通過蛛網膜下腔穿刺用自體BMMSCs治療了97名亞急性嚴重創傷性疾病的成年患者，并與69名未治療的對照組患者進行了比較。

在接受細胞治療的病人中，有24人處于持續的植物狀態，73人在基線時運動功能受到干擾。2周后，38名(39%)經細胞治療的病人，與14名(20%)對照組病人相比，創傷性腦損傷癥狀明顯改善，其中11名(46%)經細胞治療的病人，與3名(14%)對照組病人相比，持續植物狀態得到改善，27名(37%)經細胞治療的病人與9名(19%)對照組病人相比，運動功能受到干擾得到改善。

在Seledtsov等人進行的一項回顧性隊列對照研究中，38名亞急性嚴重創傷性疾病的成年患者通過蛛網膜下腔穿刺用異體胎兒神經和造血干細胞治療，并與38名接受標準神經強化護理的匹配對照患者進行比較。

在研究中，25名患者接受了一次細胞治療，12名患者接受了兩次細胞治療，還有一名患者接受了三次細胞治療。與對照組患者（17名患者，45%）相比，細胞治療的患者死亡率較低（兩名患者，5%）。

此外，與對照組相比，有更多細胞治療的病人在格拉斯哥昏迷量表(GCS)上有良好的改善，特別是33名細胞治療的病人(87%)，而15名對照組病人(39%)在治療后1周的GCS上有 “良好 “或 “滿意 “的結果。除去之前提到的死亡病例，Seledtsov等人報告說，研究中沒有與細胞治療相關的嚴重不良事件。

干細胞治療慢性創傷性腦損傷的臨床研究

已經研究了慢性TBI的細胞療法：

(1) 在兒科和成人患者中使用自體骨髓來源的單核細胞進行的開放標簽、非隨機、非對照臨床研究；

(2) 在兒童和成人患者中使用臍帶間充質干細胞和同種異體骨髓來源的間充質基質細胞進行受控、隨機、盲法臨床研究（表2)。

表2：干細胞療法治療慢性創傷性腦損傷的細胞療法臨床研究。

2013年，Wang等人使用Fugl-Meyer評估（FMA）來測量運動障礙（Fugl-Meyer運動量表[FMMS]）、感覺和平衡，并使用FIM來評估殘疾和進行日常生活活動所需的協助程度。

在該研究中，20名患有慢性創傷后遺癥的兒童或成人患者通過腰部穿刺接受異體臍帶間充質干細胞治療，間隔時間為5-7天。對照組患者與之相匹配，沒有接受醫療治療。

6個月時，接受細胞治療的患者FMA較基線有顯著改善，特別是平均Fugl-Meyer總分、FMMS、平均感覺分值和平均平衡分值。對照組患者的平均FMA與基線相比沒有顯著變化，特別在6個月時，細胞治療的患者與對照組患者相比，改善程度明顯更高。接受細胞治療的患者的平均FIM總、平均自我護理分值、平均活動性分值、平均運動子分數和平均溝通子分數。細胞治療的患者在FIM總分、平均自理分、平均活動分和平均運動分方面比對照組患者有明顯的改善，他們在6個月時FIM分數與基線相比沒有明顯的變化。

Wang等人報告說，沒有人因不良事件而死亡或退出，然而，4名細胞治療的患者在腰椎穿刺后48小時內出現低顱壓，在靜脈輸注生理鹽水和采取仰臥位后得到解決。細胞治療的患者在6個月時，頭部和脊柱的MRI都是正常的。

2015年，在一項小型的開放標簽、非隨機、非對照的試驗研究中，Sharma等人通過鞘內注射1×106個細胞/kg的自體BMMNCs治療14名慢性TBI的兒童和成人患者。在6個月時，3名患者的功能改善測量(FIM)有所改善，6名患者有所改善，7名患者的殘疾評分量表(DRS)沒有變化。此外，7名符合SF-8健康調查條件的患者在6個月時，身體部分的平均值和精神部分的平均值都有改善。

2021年，Kawabori等人發表了為期1年的隨機、雙盲、對照、2期STEMTRA研究（NCT02416492）的6個月中期數據。

STEMTRA是一項多中心試驗，旨在評估異體改良骨髓間質細胞（SB623）立體定向顱內植入對繼發于結核病的慢性運動障礙成年患者的安全性和有效性。

方法：對為期1年的雙盲、隨機、假手術對照、2期STEMTRA試驗 (NCT02416492) 進行的為期6個月的中期分析評估了立體定向顱內植入SB623對繼發性穩定慢性運動障礙患者的安全性和有效性到TBI。該多中心試驗 (N=63) 中的患者以1:1:1:1的比例隨機分配至2.5×106、5.0×106、10×106SB623細胞或對照。在接受手術的患者 (N=61) 中評估了安全性，在接受手術的隨機化患者的改良意向治療人群中評估了療效 (N=61；SB623=46，對照=15)。

結果：對于接受SB623治療的患者，6個月時Fugl-Meyer運動量表評分較基線顯著改善的主要療效終點已經實現。SB623治療的患者在6個月時改善了（LS平均 [SE]）+8.3（1.4）與+2.3（2.5）相比，LS平均差異為6.0（95% CI：0.3-11.8）。次要療效終點較基線有所改善。沒有劑量限制性毒性或死亡，100%的SB623治療患者經歷了治療中出現的不良事件，而對照組患者為93.3%（p=0.25）。

結論：SB623細胞植入似乎是安全且耐受性良好的，與對照組相比，植入SB623的患者在6個月時經歷了基線運動狀態的顯著改善。

SB623（異體修飾的骨髓間質細胞）被美國醫學會授予RMAT稱號，用于治療成年患者的慢性創傷性疾病。

討論

盡管本綜述中描述的臨床研究大多是小規模的、未受控的，并且使用了各種細胞類型和給藥途徑，但它們在創傷性腦損傷后的最初幾小時和幾天都顯示出積極的效果，表現為改善持續的植物狀態和紊亂的運動功能，降低顱內壓和相關器官損傷、昏迷、死亡風險，以及保留與改善殘疾、日常生活活動和功能量表相關的腦結構。

在慢性情況下，受傷多年后，對照和非對照的臨床研究顯示，細胞療法改善了運動障礙（FMA），包括上下肢、感覺和平衡、殘疾（DRS）、生活質量（SF-8健康調查）和日常生活活動（FIM），包括自理、移動和運動。

此外，FIM的改善與患者年齡較低、受傷后時間較短以及受傷時格拉斯哥昏迷量表較輕有關。

結論

創傷性腦損傷的負擔是一個巨大的未滿足的醫療需求，然而，早期的臨床研究表明，干細胞療法有可能成為創傷性腦損傷急性至慢性階段的安全和有效的治療方法，這強烈支持其進一步的臨床發展，以增強現有的專注于急性臨床護理、康復和癥狀管理的方法。

參考資料：

Masahito Kawabori、Dai Chida、Bijan Nejadnik、Anthony H. Stonehouse 和 David O. Okonkwo (2022) 急性和慢性創傷性腦損傷的細胞療法, Current Medical Research and Opinion, 38:12, 2183-2189, DOI: 10.1080/03007995.2022 .2141482

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