《自然》子刊：血管內(nèi)皮是干細(xì)胞治療勃起功能障礙的基本途徑

最新研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是勃起功能障礙 (ED) 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。干細(xì)胞及其衍生物治療糖尿病（DM）ED和海綿體神經(jīng)損傷（CNI）ED的療效和機(jī)制是未來(lái)的研究趨勢(shì)。

ED的干細(xì)胞治療是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)，旁注指出干細(xì)胞可能主要通過(guò)改善內(nèi)皮功能發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞和VEGF可直接或間接修復(fù)神經(jīng)和海綿體平滑肌，最終改善勃起功能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表國(guó)際期刊《自然·細(xì)胞死亡發(fā)現(xiàn)》上。這是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院與中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、河北中醫(yī)藥大學(xué)的科學(xué)家開(kāi)展的研究。

事實(shí)

1、本研究為血管內(nèi)皮與勃起功能障礙的交叉研究提供了方向。

2、血管內(nèi)皮和VEGF是干細(xì)胞治療DMED和CNI-ED的基本通路。

3、干細(xì)胞外泌體、培養(yǎng)基和基因標(biāo)記的干細(xì)胞可以發(fā)揮與干細(xì)胞本身相似或更好的作用。

開(kāi)放式問(wèn)題

1.血管內(nèi)皮和VEGF是否可以成為其他機(jī)制的驅(qū)動(dòng)因素，ED的發(fā)病和恢復(fù)有哪些更深層次的機(jī)制？

2.干細(xì)胞治療中細(xì)胞本身有多重要，有哪些實(shí)用的新方法和新技術(shù)？

3.干細(xì)胞治療的臨床療效和安全性如何？

介紹：勃起功能障礙（ED）是一種常見(jiàn)的疾病，定義為不能達(dá)到或維持陰莖勃起以獲得滿意的性生活。ED對(duì)患者的健康有明顯的負(fù)面影響，許多ED患者有抑郁癥和焦慮癥。同時(shí)，這種情況對(duì)夫婦的生活質(zhì)量有進(jìn)一步的影響。

馬薩諸塞州男性老齡化研究表明，在40至70歲的男性中，ED的發(fā)病率約為52%，估計(jì)到2025年人口將達(dá)到3.22億。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%以上的ED患者有器質(zhì)性病變，在ED的早期階段，血管內(nèi)皮出現(xiàn)異常。

眾所周知，ED是心血管疾病（CVD）的一個(gè)預(yù)測(cè)因素，它起源于與ED類似的血管內(nèi)皮功能障礙。初次發(fā)病時(shí)沒(méi)有血管危險(xiǎn)因素的ED患者在10年內(nèi)發(fā)生CVD和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)30%。這意味著內(nèi)皮功能紊亂是這兩種疾病發(fā)生和發(fā)展的共同病因。此外，內(nèi)皮功能障礙還與許多其他疾病有關(guān)，如糖尿病、慢性腎衰竭、腫瘤生長(zhǎng)、乳糜瀉等。

ED的一線治療藥物為枸櫞酸西地那非（萬(wàn)艾可）等5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）。然而，大約20%沒(méi)有其他合并癥的ED患者以及40%糖尿病或者前列腺切除術(shù)ED患者服用此類藥物均無(wú)效。因此，尋找新的治療方法和血管內(nèi)皮的潛在機(jī)制對(duì)補(bǔ)救ED，甚至相關(guān)的條件是有益和必要的。有鑒于此，我們渴望在ED領(lǐng)域?qū)ふ已軆?nèi)皮的研究趨勢(shì)，以便找到新的有效療法和潛在機(jī)制，最終目的是更好地治療ED。

方法：我們通過(guò)CiteSpace 6.1.R3進(jìn)行了國(guó)家、機(jī)構(gòu)和作者的共同作者分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析、文獻(xiàn)和作者的共引分析。Web of Science核心合集（WOSCC）1991年至2022年的1431篇文章被納入分析。我們?cè)诿繌埖貓D中發(fā)現(xiàn)了一些有影響力和前沿的節(jié)點(diǎn)，包括國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者、文章等。干細(xì)胞、療法、氧化應(yīng)激、海綿體神經(jīng)損傷、根治性前列腺切除術(shù)、纖維化、勃起功能、間充質(zhì)干細(xì)胞和細(xì)胞凋亡可能是熱門關(guān)鍵詞。

結(jié)果：從文獻(xiàn)分析的結(jié)果中，我們可以得到一些有意義的信息。在作者的共同作者分析和共被引分析中，有影響力和活躍的研究人員清晰地出現(xiàn)，有助于加強(qiáng)交流與合作，最終促進(jìn)我們自身的發(fā)展。這就是這兩個(gè)分析的意義所在。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)和文獻(xiàn)共引分析為我們提供了研究趨勢(shì)和熱點(diǎn)。干細(xì)胞、糖尿病（DM）ED和海綿體神經(jīng)損傷（CNI）ED的臨床和動(dòng)物研究可能是未來(lái)的趨勢(shì)。在這種檢索模式下，發(fā)現(xiàn)了這些熱點(diǎn)，表明這三個(gè)熱點(diǎn)都與血管內(nèi)皮密切相關(guān)。

血管內(nèi)皮功能障礙和VEGF減少促進(jìn)DMED和CNI-ED的發(fā)展

內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是糖尿病相關(guān)ED的主要病理因素。糖尿病中的高血糖和氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管損傷并減少海綿體的血液供應(yīng)。同時(shí)，高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物促進(jìn)氧化應(yīng)激和超氧自由基的產(chǎn)生，激活多種途徑并最終促使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡。

這些因素導(dǎo)致eNOS和VEGF 合成減少，而eNOS參與NO/cGMP通路，VEGF是重要的營(yíng)養(yǎng)因子，可促進(jìn)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加陰莖血液流入。此外，糖尿病患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)功能受到抑制，從而損傷血管內(nèi)皮功能。

ED在RP后很常見(jiàn)，由神經(jīng)損傷直接引起。但內(nèi)皮功能障礙在CNI-ED 的發(fā)展中也很重要。CNI-ED模型實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)皮修復(fù)是EF恢復(fù)的主要原因。無(wú)論是對(duì)于DMED還是CNI-ED，許多實(shí)驗(yàn)都證明了VEGF廣泛而重要的作用，它促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和增加nNOS的表達(dá)，并在體外表現(xiàn)出神經(jīng)修復(fù)作用。

此外，VEGF激活PI3K/AKT/mTOR通路，刺激自噬以對(duì)抗海綿體組織的細(xì)胞凋亡。此外，VEGF可以促進(jìn)血管生成，血液流入的增加帶來(lái)更多的氧氣和營(yíng)養(yǎng)來(lái)修復(fù)神經(jīng)和CCSMCs。由此可見(jiàn)，血管內(nèi)皮和VEGF可促進(jìn)EF的恢復(fù)。

干細(xì)胞治療糖尿病勃起功能障礙的機(jī)制

（1）MSC促進(jìn)海綿體微細(xì)血管平滑肌和內(nèi)皮功能恢復(fù)，有利于充血并維持一段時(shí)間；

（2）改善海綿體纖維化；

（3）改善糖尿病ED患者的周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變；

（4）清除氧自由基，減輕海綿體的炎癥和凋亡。其實(shí)，MSC治療勃起功能障礙的機(jī)制不外乎上述幾條，而不僅僅限制于糖尿病并發(fā)勃起功能障礙。

干細(xì)胞治療海綿體神經(jīng)損傷勃起功能障礙的機(jī)制

干細(xì)胞治療CNI-ED的機(jī)制與上述類似，涉及內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞含量的上升。TiY等人發(fā)現(xiàn)體外CBMSCs的CM中存在更多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，尤其是VEGF和NT4，這可能解釋了為什么CBMSCs在體內(nèi)比ADSCs更有效。金SG等表明50%和100%濃度的CM最有效，并發(fā)現(xiàn)在體外，血管營(yíng)養(yǎng)因子（VEGF、ANG）的濃度遠(yuǎn)高于神經(jīng)因子（BDNF、NGF、GDNF）。這可能告訴我們VEGF和血管內(nèi)皮在EF恢復(fù)中的重要性。

除了上述營(yíng)養(yǎng)和康復(fù)功能外，干細(xì)胞治療還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的凋亡。

總的來(lái)說(shuō)，一方面，干細(xì)胞療法可以通過(guò)各種營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)血管內(nèi)皮、神經(jīng)和平滑肌進(jìn)行滋養(yǎng)和修復(fù)，從而促進(jìn)組織再生。另一方面，它具有抗纖維化、抗細(xì)胞凋亡和抗炎作用。值得注意的是，與其他途徑相比，血管內(nèi)皮和VEGF似乎更為關(guān)鍵，因?yàn)閮?nèi)皮和VEGF不僅可以直接提高EF，還可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)和平滑肌的恢復(fù)來(lái)間接提高EF。

干細(xì)胞治療海綿體神經(jīng)損傷勃起功能障礙和糖尿病勃起功能障礙的臨床前景

用于CNI-ED和DMED的干細(xì)胞效率已通過(guò)表1中列出的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。他們都表示它改善了EF，同時(shí)保持良好的耐受性和安全性。兩項(xiàng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)收縮期峰值速度 (PSV) 顯著增加，相反，這兩項(xiàng)測(cè)試并不明顯。YiouR等人表明%PNORT得到改善，意味著血管內(nèi)皮功能恢復(fù)。這意味著即使血管內(nèi)皮損傷可能不是CNI-ED最重要的病理變化，但它是至關(guān)重要的。仍有更高質(zhì)量的臨床研究來(lái)評(píng)估各種干細(xì)胞療法的有效性和安全性。

Year	First Author	Cause	age	Population	Intervention	Outcome	Tests	SAE
2021	You D	DM/CNI	57.0?±?14.3/67.8?±?9.1	5/5	BMSCs	IIEF-5 at 1month ↑	PSV and EDV (?+?)	No
2021	Al Demour S	DM	25–75	22	2 consecutive WJ-MSCs	IIEF-5 and EHS?↑?	PSV basal and 20-min PSV↑	No
2021	Mirzaei M	DM	50–70	20	10 for MSCs, 10 for nomal saline	IIEF-5 ↑	PSV and EDV and RI (?+?)	No
2017	Al Demour S	DM	49–60	4	2 consecutive BM-MSCs	EF, IIEF-15, EHS?↑?	No	No
2017	Yiou R	CNI	59.9?±?3.8	6	BM-MNCs	IIEF-15 ↑	No	No
2016	Yiou R	CNI	45–70	3 per group	BM-MNCs in four dose: 2?×?107, 2?×?108, 1?×?109, 2?×?109	EF, IIEF-15, EHS?↑?greater in 2?×?109	PSV and %PNORT↑	No
2016	Haahr MK	CNI	46–69	Continent: 11Incontinent: 6	ADRCs	8/11 EF?↑?0/6 EF?↑?	No	No
2010	Bahk JY	DM	57–87	7	UCBSCs	EF?↑?	No	No

SAE嚴(yán)重不良事件、BMSCs或BM-MSCs骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、PSV收縮期峰值速度、EDV舒張末期速度、WJ-MSCs沃頓膠質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞、RI阻力指數(shù)、EF勃起功能、BM-MNCs骨髓單個(gè)核細(xì)胞、PNORT陰莖一氧化氮釋放試驗(yàn)、ADRCs脂肪來(lái)源的再生細(xì)胞、UCBSCs臍帶血干細(xì)胞。

結(jié)論

根據(jù)該研究，血管內(nèi)皮是恢復(fù)EF的關(guān)鍵。血管內(nèi)皮功能的改善和VEGF的上升可能是干細(xì)胞治療糖尿病勃起功能障礙和海綿體神經(jīng)損傷勃起功能障礙的重要機(jī)制，因?yàn)閮烧叩母纳拼龠M(jìn)了神經(jīng)和平滑肌功能的恢復(fù)。這可能是進(jìn)一步研究干細(xì)胞療法的起點(diǎn)。

干細(xì)胞治療CNI-ED和DMED的研究，如干細(xì)胞治療的臨床療效和機(jī)制、提高干細(xì)胞療效的新技術(shù)、替代方法和基本機(jī)制等，是未來(lái)的趨勢(shì)。它是有意義的，需要不斷探索，使干細(xì)胞治療真正應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

參考資料：Zou, H., Zhang, X., Chen, W. et al. Vascular endothelium is the basic way for stem cells to treat erectile dysfunction: a bibliometric study. Cell Death Discov. 9, 143 (2023). https://doi.org/10.1038/s41420-023-01443-9

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