神經干細胞移植作為治療脊髓損傷的有希望的療法

脊髓損傷 (SCI) 可導致嚴重的運動、感覺和社交障礙，對患者的生活產生巨大影響。復雜且具有時間依賴性的SCI病理生理學一直阻礙著新型有效療法的發展。

目前的治療選擇包括手術干預，以穩定和減壓脊髓，以及康復護理，但無法為這些患者提供治愈方法。已經開發出針對創傷期間不同階段的新療法。其中，基于細胞的療法在損傷后組織再生方面具有巨大潛力。

神經干細胞 (NSC) 是具有固有分化能力的多能細胞，致力于神經元譜系，與促進和重建受損的神經元脊髓束特別相關。一些研究通過提供神經營養支持和恢復突觸連接證明了神經干細胞在移植后脊髓損傷中的再生作用。因此，已經啟動了人體臨床試驗來評估脊髓損傷患者的安全性。在這里，我們回顧了神經干細胞移植技術在脊髓損傷的人體臨床試驗。

脊髓損傷概述：脊髓損傷 (SCI) 是最具致殘性和破壞性的神經損傷之一。外傷后，可以根據受影響的脊髓水平對SCI患者進行分層，從導致部分或完全四肢癱瘓（四肢癱瘓）的較高頸部病變到導致截癱（下肢癱瘓）的較低頸部病變。此外，SCI病因可細分為非創傷性和創傷性損傷。

當急性或慢性疾病（如腫瘤、感染或退行性椎間盤疾病）導致脊髓原發性損傷時，就會發生非外傷性SCI，而外傷性SCI則是由足以損傷脊髓的外部物理沖擊（例如, 起源于車禍、跌倒、暴力或與運動有關的事故）。奇怪的是，據估計跌倒是主要原因，占總發病率的50%以上。

脊髓損傷后的臨床管理

盡管目前為開發SCI的新療法做出了重大努力，但仍然沒有有效的治療方法。許多研究報告了臨床前SCI模型的一些積極結果，但是，對患者的轉化仍然存在疑問和爭議。在傳統藥物治療方面抗炎甲潑尼龍琥珀酸鈉 (MPSS) 是SCI患者的一線藥物治療。現在跨越50年，關于MPSS管理、安全性、劑量和時間管理的親切討論仍然開放。

盡管在臨床前研究中觀察到神經保護作用以及給藥后的神經功能改善，但感染和死亡風險增加是接受 MPSS治療的患者真正關心的問題。事實上，神經外科醫生大會/美國神經外科醫生協會的最新指南不鼓勵在急性SCI中使用MPSS。因此，MPSS不是一個可行的長期治療選擇，強調需要針對急性和/或慢性期發生的特定事件開發新的治療方法。

脊髓損傷的新療法-神經干細胞移植

干細胞的療法在過去幾十年中顯示出巨大的潛力。關于干細胞移植，已經報道了脊髓修復的令人鼓舞的結果，特別是與神經元和膠質細胞置換、髓鞘再生、連通性恢復、前體細胞刺激、作為囊腫/空腔的橋梁以及改善有益細胞的表達有關神經營養素/細胞因子。大量不同的細胞類型已經過測試并移植到動物和人類受傷的脊髓中，包括雪旺細胞、嗅鞘神經膠質細胞、皮膚來源的前體細胞、間充質干細胞細胞 (MSCs) 、少突膠質祖細胞 (OPCs) 和神經干/祖細胞 (NS/PCs) 。盡管所有細胞類型都有內在優勢但也有局限性，本綜述的重點是針對神經干細胞移植治療脊髓損傷的療法。

神經干細胞

過去，研究人員假設神經元僅在胚胎發生過程中產生，然而，Altman和 Das (1964) 發表了一份非凡的報告，描述了成年大鼠大腦海馬齒狀回中新神經元的產生。NSC生成新神經元是神經系統發育過程中一個高度協調的過程。然而，神經發生也作為一個極其有限的過程在整個成年生活中發生，它試圖在自我更新和分化之間維持適當的平衡。在成人大腦中，描述最清楚的兩個包含NSC的生態位是脊髓的腦室下區 (SVZ) 和腦室周圍區域。

因此，移植神經干細胞的想法是一種非常有前途的治療方法，可以通過替換和重建受損的神經元回路來治療許多神經發育、神經退行性和神經創傷疾病。因此，應該討論的第一個主題是如何在考慮足夠移植所需的細胞來源和細胞劑量的情況下獲得神經干細胞。到目前為止，

主要有三個來源：直接從初級中樞神經系統組織（來自胎兒或成人大腦）中分離出來；從多能干細胞分化；以及，體細胞的轉分化圖1。

產生NSC的來源主要有三個：從初級中樞神經系統 (CNS) 組織中分離出來；
多能干細胞的分化和體細胞的譜系重編程。
在獲得相當數量的滿足細胞移植需要的細胞后，就可以應用細胞了。
一旦到達損傷部位，NSCs就可以分化并分泌也可能支持神經修復的旁分泌因子。

神經干細胞移植治療脊髓損傷的進展

1999年，麥克唐納等人。是第一個在SCI背景下證明NPC移植潛力的人。在從小鼠胚胎干細胞 (mESCs) 中提取神經祖細胞并將其移植到大鼠脊髓損傷后9天后，他們觀察到移植物具有存活和分化為神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞的能力，并能夠沿著頭端-尾端遷移從病變震中的軸。更重要的是，移植實驗組表現出后肢重量支撐和部分行走協調性. 從那時起，許多研究一直在破譯NSCs對SCI影響的機制。然而，仍有一些關鍵問題有待回答和解決，例如最佳療效時間窗、移植細胞數量、細胞來源、安全性和給藥途徑。

通過使用神經干細胞進行SCI修復的選定臨床前研究。總體而言，從形態學的角度來看，神經干細胞能夠分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，促進軸突再生、髓鞘再生和CST再生。此外，神經干細胞移植物始終顯示出填充病變腔、減少神經膠質瘢痕和移植后存活率高的能力。

神經干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗

迄今為止，使用神經干細胞對脊髓損傷患者進行的臨床試驗數量很少，但是，一些已經結束，另一些仍在進行中（表1）。

2005年，大韓民國Severance醫院延世大學衛生系統批準了第一個使用神經干細胞移植的臨床試驗（臨床研究信息服務 (CRIS)，注冊號：KCT0000879）。

I/II期臨床試驗是基于腦胎兒組織來源的NSC移植。P10-P20之間的人NSCs神經球經過精心挑選并準備移植到19名患者中，根據損傷發作和移植之間的時間窗分為四組：急性（<1周）、早期亞急性（1-8周） 、晚期亞急性（9周至6個月）和慢性（>6個月）。對照組也針對15名創傷性頸椎 SCI 患者的臨床試驗。1年后，該研究得出結論，人神經干細胞移植是安全的，并且患者可以很好地耐受，因為沒有觀察到不良證據。患者沒有表現出脊髓損傷、空洞或腫瘤形成的證據，既沒有神經功能惡化也沒有加劇神經性疼痛和痙攣。

關于神經學結果，根據美國脊髓損傷協會損傷量表 (AIS) 分級，19名移植患者中有5名表現出有益的改變，包括運動水平恢復和運動評分增加，而對照組中只有1名患者表現出改善。

2011年，一項新的I/II期臨床試驗 (NCT01321333) 由Stem Cells Inc贊助。基于之前的臨床前研究，主要重點是評估人類中樞神經系統干細胞（HuCNS-SC）移植的安全性和初步療效。該試驗包括12名胸部 (T2-T11) SCI患者，他們在細胞移植前3-12個月內受傷。在注射時，患者接受了大約總共2000萬個細胞直接進入脊髓，2次注射在頭端，2次注射在損傷部位。12個月后，HuCNS-SC手術和細胞移植安全可行。更有趣的是，12名患者中有7名在神經系統穩定后經歷了感覺改善。

2022年，兩名患者在同濟醫院接受神經干細胞治療脊髓損傷獲改善。

國家衛健委批準的干細胞臨床試驗項目“人源性神經干細胞移植治療脊髓損傷安全性與初步有效性評價臨床研究”已經迎來了趙先生和劉女士兩位受試者，他們在上海市同濟醫院骨科研究性病房進行了系統化康復訓練和干細胞移植治療，感受了外科-康復一體化脊髓損傷重建修復新體系優勢。在完成近2個月嚴格規范的康復訓練計劃后，兩位受試者在肢體感覺、運動、自主神經控制等方面有著不同程度改善。

近來，我國干細胞治療脊髓損傷的臨床研究有了新的進展：

1.上海市同濟醫院于2022年6月至2023年12月開展“人源性神經干細胞治療脊髓損傷安全性與初步有效性評價”正在招募脊髓損傷志愿受試者。

2. 四川大學華西醫院脊柱外科主任劉浩團隊傳來消息，1名因外傷性脊髓損傷導致下半身癱瘓的中年男子接受了間充質干細胞，成為首批在四川大學華西醫院脊柱外科接受“同種異體臍帶間充質干細胞治療脊髓損傷臨床研究”的患者。目前首例接受治療的患者，已完成4次間充質干細胞制劑注射，尚未見不良反應。

這些進展讓人們在新的一年里對干細胞治療脊髓損傷有著更大的期待！

當前，隨著干細胞研究的不斷深入，越來越多的學者致力于將間充質干細胞等不同類型干細胞應用到脊髓損傷治療相關的研究中。截止至目前，已有5項注冊的神經干細胞治療脊髓損傷相關臨床試驗登記注冊在clinicaltrials.gov。

總的來說，臨床試驗已經顯示出對脊髓損傷患者的一些適度改善。更重要的是，這些試驗沒有顯示出重大的安全問題。

未來展望

神經干細胞移植是一種很有前途的修復治療脊髓損傷的方法。神經干細胞可以分化和替換丟失的神經組織，并分泌可以保護或再生組織的神經營養因子。盡管如此，還需要進一步的研究來確認神經和功能益處、安全性、調整劑量和給藥周期，并選擇最有希望的細胞來源來獲得神經干細胞。

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