日本開創性的干細胞試驗報告了有希望的早期結果

該國已投資數億美元用于研究誘導多能干細胞治療病變器官。

一些測試重新編程的干細胞是否可以修復病變器官的首批試驗已經開始報告陽性結果。參與這些研究的研究團隊都位于日本，他們表示他們提供了早期暗示，表明人們熱切期待的技術是有效的。但國外的許多研究人員對夸大這些試驗的重要性持謹慎態度，稱這些試驗規模很小，而且結果尚未經過同行評審。

日本開創性的干細胞試驗報告了有希望的早期結果

誘導多能干細胞 (iPS) 是那些從成熟細胞（通常取自皮膚）重新編程為胚胎樣狀態的細胞。從那里，它們可以變成任何細胞類型，并用于修復受損的器官。

1月，研究人員在一份預印本中報告說，日本第一個接受由重新編程的干細胞制成的心肌細胞移植的人在手術后心臟功能得到改善。然后，在4月，另一個小組宣布，在他們的患病角膜移植了由重新編程的干細胞制成的角膜細胞后，幾個人的視??力得到了改善——這是世界上第一個。

德國哥廷根大學醫學中心的藥理學家 Wolfram-Hubertus Zimmermann 表示，正在進行的試驗“為基于 iPS 細胞的療法從實驗室到患者的進化提供了令人鼓舞的初步見解”。

迄今為止，日本iPS細胞試驗的最大影響是它們“讓全世界的人們相信它是可行的”，馬里蘭州貝塞斯達美國國家眼科研究所的轉化干細胞研究員 Kapil Bharti 說.

寄予厚望

iPS細胞領域在日本非常受歡迎，這在很大程度上是因為是京都大學的當地科學家山中伸彌 (Shinya Yamanaka) 發現了如何制造細胞。2012年，山中伸彌因其2006年的發現獲得諾貝爾醫學獎，人們對iPS細胞的潛在用途的期望在2012年飆升。2013年，日本政府宣布將在未來十年內向再生醫學投入1100億日元（今天的8.14億美元）。

在那段時間里，日本科學家至少開展了十項人體試驗。這些在很大程度上表明該技術是安全的，但尚未確定它具有有益效果。日本神戶細胞治療公司 Vision Care 的眼科醫生兼總裁 Masayo Takahashi 說，現在，公眾的熱情已經減弱，這威脅到未來的政府資金。

“iPS 細胞技術問世僅16年。將其用于臨床測試的速度快得令人難以置信，”Zimmermann說。“挑戰在于，這一切都是在公眾高度關注的情況下發生的。”

治療視力喪失

角膜研究旨在治療因缺乏修復角膜所需的干細胞而有嚴重視力障礙的人。從2019年開始，日本大阪大學的眼科醫生Kohji Nishida使用來自供體的iPS細胞來制造角膜細胞片，并將其植入四名參與者的每只眼睛中。

西田的試驗并不是第一個使用iPS細胞修復眼部疾病的試驗。從2014年開始，Takahashi領導了兩項研究，使用iPS細胞治療七名黃斑變性患者，這是一種視力逐漸惡化的疾病。在這些研究中，視網膜細胞似乎在移植后存活下來，參與者的視力也沒有變差——這是成功的標志，高橋說。但科學家表示，很難證明這些細胞是否有助于減緩視力退化。

在4月4日的新聞發布會上，西田報告了iPS細胞治療改善視力的第一個證據。三名參與者在手術一年后視力明顯改善——第四名參與者的視力基本保持不變，因為他們患有白內障。西田還報告了有關視力改善的數據。他說，任何參與者的初始疾病都沒有復發，其中一些人在兩年多前接受過手術；這表明細胞在移植后存活下來。他正在準備一份供發表和同行評審的手稿，他計劃開始一項更大規模的試驗，參與者超過10人。

令人鼓舞的結果

日本以外的研究人員表示，角膜試驗規模太小，無法確定治療的有效性，但他們對結果感到鼓舞。“我確信患者的視力正在好轉，這是一個好兆頭，”Bharti 說，他正在領導一項使用重新編程的干細胞治療黃斑變性的試驗。但是，他說，“我們應該小心，不要將這些試驗稱為有效試驗”。

在日本，觀察到的細胞有益作用提高了科學家的士氣。“我很高興角膜現在可以顯示這一點，”高橋說。她說，這些結果對日本的再生醫學非常重要。

大阪大學心臟外科醫生、試驗負責人Yoshiki Sawa表示，另一項正在進行的試驗也顯示出有希望的跡象，在該試驗中，供體細胞被重新編程為心肌細胞。在他一月份發布的預印本中，他報告了三個接受治療的人中第一個人的結果。

Sawa現在說這三人——年齡在五十、六十和七十歲之間——都已經康復并正在工作。他的目標是在今年年底前再招募五名參與者。

病例報告很重要，很高興看到試驗參與者沒有患上腫瘤或心律不齊，Zimmermann 說，他也在使用 iPS 細胞衍生的心肌細胞進行試驗。但尚不清楚任何觀察到的癥狀改善是移植細胞的直接結果還是由于手術的其他方面。他說，參與者接受了低劑量的細胞，這些細胞在免疫抑制藥物給藥后的三個月內無法存活。“這不是一個顯著的改進；這是一種穩定。”

不過，日本的研究人員表示，試驗結果是在關鍵時刻得出的：政府2013年對該領域的投資將于明年結束，尤其是角膜結果可能有助于證明對該技術的持續投資是合理的。

高橋聽說政府下一次再生醫學的預算會減少，這會產生流動效應。加州拉霍亞斯克里普斯研究所的干細胞研究員 Jeanne Loring 說，在日本，目前該領域的人員太多，無法獲得足夠的投資。“不是每個人都能突破。”

產業支持

研究人員也仍然面臨其他障礙；其中最主要的是降低生產細胞的成本，并獲得行業支持以使該技術超越小型研究和試驗。京都大學的細胞生物學家 Koji Eto 正在領導一項涉及從iPS細胞衍生的血小板的試驗，他說許多臨床試驗可能無法籌集到商業化所需的資金，因此將不得不停止。

京都大學神經外科醫生Jun Takahashi說，要獲得行業支持，科學家需要證明這些療法有效。他說，正在進行的臨床試驗的結果將至關重要。

他參與了一項有望很快報告結果的試驗，研究人員在該試驗中使用來自供體的iPS細胞來生成產生多巴胺的神經元。他們在2018年至2021年期間將這些植入了7名帕金森病患者的大腦中。高橋說，到目前為止還沒有觀察到嚴重的不良事件。參與者在手術后接受兩年觀察，他們的神經系統癥狀將被評估，預計2024年會有結果。“最好的情況是患者的癥狀好轉，”他說。

如果Jun Takahashi和Sawa的試驗證明了無副作用的臨床療效的有力證據，這些療法可能成為第一個獲得有條件批準在日本銷售的療法，作為政府再生醫學快速通道計劃的一部分。

自然 609 , 235 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02232-7