脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大不利影響。據(jù)估計，全球SCI發(fā)病率為每百萬人40至80例，其中約90%的病例是創(chuàng)傷性的。SCI的病因有多種，其中最常見的是創(chuàng)傷后SCI。全世界的SCI患者都遭受運動和感覺功能持續(xù)喪失的困擾，這影響了他們個人和社交生活的各個方面。由于缺乏有效的治療方法，人們做出了許多努力來尋求治愈這種疾病的方法。

近年來，干細胞（胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質(zhì)干細胞、造血干細胞）憑借其再生組織和修復丟失或受損細胞的能力，備受關(guān)注，其目的是恢復受損脊髓的功能完整性，改善包括感覺和運動功能在內(nèi)的功能恢復。

干細胞治療脊髓損傷的前景：正在進行的試驗和未來方向

近日，國際期刊雜志《腦科學》發(fā)表了一篇《干細胞療法治療脊髓損傷的前景和缺點》的綜述研究表明，在多項臨床前研究和越來越多的臨床試驗中，干細胞治療脊髓損傷具有一定的益處。然而，SCI損傷很復雜，許多研究越來越認識到物理治療、電刺激或藥物治療等聯(lián)合治療方法。

在本文中，我們根據(jù)臨床證據(jù)概述了干細胞治療脊髓損傷的優(yōu)點和缺點。該報告還討論了各種干細胞治療的特點，以及該領(lǐng)域可能的未來。每種細胞類型都針對與SCI相關(guān)的特定病理特征，并通過細胞替代、營養(yǎng)支持、支架和免疫調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮治療作用。

方法論

納入和排除標準：在本次綜述中，我們納入了具有以下標準的所有類型研究設(shè)計的臨床試驗：已完成的臨床試驗或正在進行的有方案的臨床試驗，具有具體和明確的目標，以及評估脊髓損傷干細胞治療的試驗。我們排除了動物試驗和未注冊的研究。

使用ClinicalTrials.gov網(wǎng)站搜索相關(guān)文章。語言限制設(shè)置為英語，檢索截止日期為2021年12月。

正在進行的干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

近年來，基于干細胞的臨床試驗數(shù)量有所增加。全球已有數(shù)千項注冊研究聲稱在實驗治療中使用“干細胞”。世界各地正在進行多項臨床試驗，以研究干細胞治療脊髓損傷的安全性和有效性，這些試驗使用了一系列干細胞來源和輸送方式。臨床試驗研究中的細胞制備和移植技術(shù)應(yīng)遵循或?qū)?yīng)規(guī)范和指南。

臨床研究結(jié)果將有助于確定最佳的干細胞類型以及最成功的給藥方法，并且需要進行前瞻性、多中心、雙盲或觀察盲、安慰劑對照、隨機對照試驗以證實神經(jīng)修復效果或獲得更大效益。隨著生物技術(shù)和納米材料的不斷進步，未來幾年干細胞治療SCI可能成為真正的治療選擇，重點關(guān)注與損傷以及神經(jīng)組織功能恢復和再生過程相關(guān)的分子機制。給SCI的管理帶來范式轉(zhuǎn)變。表1顯示了包括干細胞治療脊髓損傷在內(nèi)的臨床試驗列表。

干細胞治療脊髓損傷的進展與展望

干細胞研究的最新進展推動了新型脊髓損傷療法的前景。干細胞是體內(nèi)的一種細胞，可以分化成多種類型的細胞。鑒于它們具有治愈受損神經(jīng)組織的能力，它們是SCI治療的潛在候選者。

一般來說，它們可分為兩大類：胚胎干細胞（ESC）和成體干細胞。ESCs可以發(fā)育成體內(nèi)任何形式的細胞。另一方面，成體干細胞可以專門形成特定類型的細胞，并且存在于全身的各種器官中，包括骨髓。在SCI動物模型中發(fā)現(xiàn)干細胞可以改善運動和感覺功能，并且還被證明可以增強軸突再生、減少炎癥和增加組織修復。根據(jù)最近的一項薈萃分析，48.9%的SCI患者的ASIA損傷量表評分至少可以提高一個等級；此外，它還可以分別改善泌尿和胃腸系統(tǒng)功能42.1%和52.0%。

盡管ESC具有分化成任何類型細胞的能力，但出于倫理考慮，其使用仍存在爭議。最近的研究集中在誘導多能干細胞 (iPSC) 上，它們是經(jīng)過重新編程以像ESC一樣發(fā)揮作用的成體細胞。iPSC可以分化成任何類型的細胞，并且可以從患者自身的細胞中產(chǎn)生，從而降低排斥的機會。iPSC的生成方法因基因載體、重編程因子組合和細胞類型而異。山中因子（OCT3/4、SOX2、KLF4和C-MYC的組合）是常用技術(shù)；然而，通過強制表達引入Zscan4可以提高質(zhì)量。此外，已有文獻記載干細胞如何產(chǎn)生各種生長因子、細胞因子和趨化因子，幫助組織修復和再生，減少與SCI相關(guān)的促炎環(huán)境并減少疤痕產(chǎn)生。這種旁分泌影響已在SCI臨床前模型中得到證實，可以促進功能恢復，也可能有助于臨床研究中干細胞治療的有利益處。

與其他類型的細胞相比，間充質(zhì)干細胞在治療脊髓損傷中的臨床研究報道較多。它們的優(yōu)點包括來源豐富、培養(yǎng)和制備過程簡單。一項回顧性研究觀察到，經(jīng)過兩到五年的隨訪，三分之一的急性完全性SCI患者和近一半的慢性完全性SCI患者的功能有所改善。在1/2期試點研究中，對41名SCI患者重復蛛網(wǎng)膜下腔注射臍帶間充質(zhì)干細胞，使評估神經(jīng)功能障礙和生活質(zhì)量得到顯著改善。

瓦奎羅等人報道了12例慢性完全性截癱患者的自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植；所有患者的功能均得到改善，包括敏感性、括約肌控制、運動活動、痙攣和痙攣減少以及性功能改善，從而顯著改善了他們的整體生活質(zhì)量。此外，這種細胞療法可以緩解SCI引起的神經(jīng)性疼痛，減少空洞，并顯示出創(chuàng)傷后脊髓空洞癥的臨床改善。

之前的一些研究發(fā)現(xiàn)，將神經(jīng)干細胞/祖細胞移植到慢性SCI患者體內(nèi)可以輕微改善神經(jīng)系統(tǒng)。NSCs具有多能性，可以替代受損的神經(jīng)組織，具有神經(jīng)元分化和功能改善的能力。在I期試驗中，病灶周圍髓內(nèi)注射來自胎兒大腦的人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞 (HuCNS-SC) 被證明是安全且可行的。然而，一些患者在II期單盲隨機研究中表現(xiàn)出輕微的運動益處。將神經(jīng)干細胞移植到慢性脊髓損傷患者受損的胸髓中顯示出安全性，后續(xù)研究表明，感覺持續(xù)改善，但運動沒有改善。

干細胞治療脊髓損傷的缺點

干細胞治療脊髓損傷的領(lǐng)域最復雜的挑戰(zhàn)之一是仔細選擇最合適的干細胞類型。一個重大障礙是缺乏可行的干細胞來源。盡管可以從成體細胞產(chǎn)生誘導多能干細胞（iPSC），但這種方法會增加患癌癥的風險。此外，將干細胞輸送到受傷部位也是一個不容低估的障礙。

干細胞研究的其他局限性包括諸如對試驗患者入組人數(shù)的估計不足等問題，因此治療效果低于動物模型；患者納入和排除標準不一致；干細胞來源和移植方法的變異性與動物研究不同；以及缺乏致瘤性和致癌性的標準化風險評估方法。

未來的研究和方向

對于干細胞治療脊髓損傷背景下的設(shè)計，必須制定更嚴格的測試要求。由于缺乏合適的對照組，大多數(shù)試驗很難得出結(jié)論性的結(jié)論；因此，在試驗中納入適當?shù)膶φ战M將有助于得出結(jié)論。未來的研究應(yīng)優(yōu)先闡明干細胞促進組織修復和再生的具體機制；然而，研究應(yīng)遵循標準化研究方法以提高研究結(jié)果的質(zhì)量。

輸送系統(tǒng)的改進是未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。使用源自患者自身細胞的iPSC有望解決自體干細胞的稀缺問題。此外，應(yīng)探索更有效的遞送方法，包括微米級和納米級遞送系統(tǒng)，以增強干細胞的存活和整合。注射、植入和支架等技術(shù)都有各自的優(yōu)點和缺點，需要進一步研究以確定最有效的輸送方式。

優(yōu)化干細胞分化和整合到宿主組織中是未來研究的另一個緊迫領(lǐng)域。基因編輯技術(shù)的應(yīng)用具有精確調(diào)節(jié)干細胞分化和整合的潛力。此外，組織工程技術(shù)，例如類器官生產(chǎn)或生物工程脊髓組織的創(chuàng)建，可以為干細胞分化和整合提供更加生理真實的環(huán)境。跨學科方法也很重要，涉及生物工程和神經(jīng)病學以獲得更精確的結(jié)果。

為了解決對干細胞治療安全性的擔憂，特別是關(guān)于腫瘤生長和免疫排斥的問題，正在進行的研究工作應(yīng)側(cè)重于開發(fā)技術(shù)來減輕這些風險并提高移植療效。這需要準確的樣本量計算、納入診斷良好的SCI患者，并確保足夠長的隨訪時間以全面評估潛在的不良事件。基因組已廣泛用于提高細胞移植療法的安全性。Orthogonol系統(tǒng)也已被開發(fā)出來，可以在必要時選擇性地殺死細胞產(chǎn)物。

探索干細胞療法與其他療法（例如物理療法、電刺激或藥物療法）的組合是未來研究的一個有希望的途徑。專注于基因工程技術(shù)與納米生物技術(shù)相結(jié)合、神經(jīng)保護劑聯(lián)合治療、細胞偶聯(lián)和康復的研究可能有助于提高干細胞的有效性。嚴格的臨床試驗和長期隨訪研究對于推進 SCI的干細胞治療并最終提高患者的治療效果至關(guān)重要。

國際干細胞研究協(xié)會制定了“道德、科學、醫(yī)學和社會責任”干細胞研究指南。國際脊髓損傷麻痹治愈運動 (ICCP) 還制定了一系列臨床試驗設(shè)計指南和標準。然而，需要建立適當?shù)闹改希攸c關(guān)注使用干細胞正確管理SCI，包括識別最合適的干細胞、遞送部位和干預(yù)時間。政策制定者、研究人員和臨床醫(yī)生之間的有效合作對于制定適當?shù)闹改现陵P(guān)重要。

為了克服安全性、治療效果和免疫相容性方面的障礙，應(yīng)該對基因編輯技術(shù)（即CRISPR/Cas9）進行廣泛的研究。組織工程技術(shù)的先進研究將能夠識別更有效的療法、生長因子和生物活性分子，這可能會導致該領(lǐng)域的突破。干細胞生存、分化和整合的傳導環(huán)境是一個挑戰(zhàn)，3D打印生物識別脊髓已顯示出一些功效；因此，該領(lǐng)域需要更多的研究來設(shè)計先進的支架和生物材料。此外，應(yīng)進行研究以確定干細胞的新來源，這將具有更好的功效和安全性。還應(yīng)不斷努力將干細胞療法與電刺激和個性化治療干預(yù)相結(jié)合。

結(jié)論

干細胞療法已成為脊髓損傷的潛在且有價值的治療選擇，旨在保證細胞和組織再生并改善功能恢復。干細胞產(chǎn)生多種生長因子，因此與運動和感覺改善、軸突再生、炎癥減少、組織修復增加和神經(jīng)性疼痛緩解有關(guān)。

• iPSC等干細胞可分化成任何類型的細胞，間充質(zhì)干細胞可顯著改善神經(jīng)功能障礙，HSC可自體衍生并具有安全性記錄，神經(jīng)干細胞可替代受損的神經(jīng)組織，移植HuCNS-SC表明一致感官改善。已記錄的與干細胞移植相關(guān)的明顯不良反應(yīng)包括神經(jīng)性疼痛、異常感覺、肌肉痙攣、嘔吐和尿路感染。

多項臨床和臨床前研究已經(jīng)確定了干細胞治療脊髓損傷的安全性和有效性。然而，大多數(shù)研究都處于臨床前I/II期，需要進一步的研究來澄清這一觀察結(jié)果并確定它們在功能恢復方面的作用。

如前所述，仍然存在太多需要考慮的差異；應(yīng)考慮針對其正確管理的適當指南，包括確定最合適的干細胞、輸送部位和干預(yù)時間。因此，在干細胞療法成為脊髓損傷的常用治療方法之前必須克服一些障礙，而先進生物技術(shù)方法的應(yīng)用可以解決這些障礙。需要對組織修復和再生的具體機制、更有效的遞送方法、分化和整合以及安全性進行更多研究。

一旦正在進行的臨床研究完成，我們將獲得對干細胞治療脊髓損傷潛力的重要見解，未來的研究將有助于開發(fā)更有效的治療方法。需要進行嚴格的臨床試驗（III/IV期）和擴展的后續(xù)研究來證實干細胞治療脊髓損傷的研究進展。

參考資料：Khan, S.I.; Ahmed, N.; Ahsan, K.; Abbasi, M.; Maugeri, R.; Chowdhury, D.; Bonosi, L.; Brunasso, L.; Costanzo, R.; Iacopino, D.G.; et al. An Insight into the Prospects and Drawbacks of Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injuries: Ongoing Trials and Future Directions. Brain Sci. 2023, 13, 1697. https://doi.org/10.3390/brainsci13121697。

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