慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種炎癥性疾病，其特征是肺組織的結(jié)構(gòu)和功能逐漸受到不可逆的損傷。現(xiàn)有的治療方法只能緩解癥狀，而無法逆轉(zhuǎn)肺損傷。再生醫(yī)學(xué)研究人員已研究使用干細(xì)胞移植治療COPD和其他疾病，因?yàn)檫@些細(xì)胞具有無限自我更新的潛力和定向分化的能力。

干細(xì)胞療法再突破！慢阻肺治療新希望——福建醫(yī)科大學(xué)附屬二院的最新研究

近日，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇“Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option”（干細(xì)胞療法治療慢性阻塞性肺病：間充質(zhì)干細(xì)胞是一種前景廣闊的治療方案）的文獻(xiàn)綜述。

該綜述總結(jié)了干細(xì)胞治療慢阻肺的潛力，并描述了不同干細(xì)胞類型的優(yōu)缺點(diǎn)，特別強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞。我們旨在通過提供干細(xì)胞治療慢阻肺的作用機(jī)制來促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺后續(xù)深入研究和臨床前應(yīng)用。

什么是慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種異質(zhì)性肺部疾病，在世界范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和死亡率，并且是日益加重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。

研究表明長期接觸香煙煙霧、有害化學(xué)物質(zhì)、燃料燃燒產(chǎn)生的煙霧以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是慢性阻塞性肺疾病的主要病因（圖1）。隨著慢性阻塞性肺疾病的進(jìn)展，患者會出現(xiàn)不可逆的氣流阻塞、黏液分泌過多、肺泡壁破壞以及由于慢性支氣管炎和/或肺氣腫而導(dǎo)致的氣道平滑肌細(xì)胞增生。

慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜和周圍組織的非特異性炎癥，由感染或非感染因素（過敏、氧化應(yīng)激）誘發(fā)，主要病理改變是中央氣道上皮損傷。長期炎癥刺激使支氣管黏膜細(xì)胞增生、黏膜肥大，導(dǎo)致氣道阻塞，通氣功能下降。黏液分泌過多和炎癥細(xì)胞浸潤導(dǎo)致支氣管腔內(nèi)黏液淤積，進(jìn)一步加重氣道狹窄和阻塞。

肺氣腫的特點(diǎn)是終末細(xì)支氣管以外的肺組織擴(kuò)張和破壞，表現(xiàn)為肺泡壁變薄，肺泡腔擴(kuò)大、破裂或形成大水皰，血液供應(yīng)減少，彈性纖維網(wǎng)絡(luò)被破壞。

因此，慢性阻塞性肺疾病是一種多因素疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，許多研究集中于炎癥細(xì)胞的積聚、蛋白酶/抗蛋白酶活性失衡以及氧化應(yīng)激（圖1）。

目前治療慢阻肺的方法包括戒煙、接種呼吸道病原體疫苗、使用各種藥物（尤其是支氣管擴(kuò)張劑和類固醇）、氧療和肺康復(fù)。這些治療旨在控制癥狀、減少炎癥和改善功能能力。目前尚無針對不可逆的肺功能喪失和不完全可逆的呼氣流量受限的治療方法，因此迫切需要開發(fā)能夠修復(fù)慢性阻塞性肺疾病患者受損肺組織的新治療方法。

干細(xì)胞治療慢阻肺的潛力

干細(xì)胞是具有自我更新和多光譜分化能力的未分化細(xì)胞，利用干細(xì)胞進(jìn)行基于細(xì)胞的組織重建是再生醫(yī)學(xué)的重要組成部分。

細(xì)胞治療方法可能在未來為慢性阻塞性肺疾病提供新的治療選擇。干細(xì)胞的獨(dú)特特性在于它們可以通過替換受損細(xì)胞來促進(jìn)組織修復(fù)和再生、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少炎癥并促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。

因此，利用干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病的一個(gè)有前途的通用方法是利用它們的分化能力，通過刺激它們再生肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞和氣道，和/或促進(jìn)上皮細(xì)胞的干細(xì)胞/祖細(xì)胞分化以恢復(fù)增殖和凋亡之間的平衡。

目前治療慢阻肺的干細(xì)胞類型有多種如：胚胎干細(xì)胞 (ESC)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 和成體干細(xì)胞（間充質(zhì)干細(xì)胞和肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞）。

不同類型干細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

不同類型的干細(xì)胞具有不同的生物學(xué)特性和分化潛能，而最佳干細(xì)胞目前仍存在爭議。

圖2簡要總結(jié)了不同類型干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)。

胚胎干細(xì)胞是高度未分化的細(xì)胞，可以誘導(dǎo)分化為生物體的幾乎所有細(xì)胞類型，但不能發(fā)育成完整的個(gè)體。ESC長期以來一直被期待成為再生醫(yī)學(xué)中最有前途的細(xì)胞來源。倫理爭議、腫瘤形成和免疫排斥使胚胎干細(xì)胞的使用成為巨大的障礙。

作為ESC的替代品，iPSC不存在任何嚴(yán)重的倫理問題，但由于不完全重編程導(dǎo)致的致癌性和細(xì)胞衰退仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，具有致瘤性低、適合自體移植、倫理問題較少等優(yōu)點(diǎn)。然而，肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞非常稀有，難以分離和鑒定。

所有這些細(xì)胞似乎都難以用于治療，但間充質(zhì)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來了新的希望。MSC不僅來源廣泛、免疫原性低、避免排斥，而且還能通過免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥反應(yīng)完美避免其他干細(xì)胞的主要缺點(diǎn)，使其成為再生醫(yī)學(xué)和治療領(lǐng)域的理想細(xì)胞選擇。相反，大多數(shù)使用被認(rèn)為是非多能性的MSC的再生醫(yī)學(xué)小規(guī)模臨床試驗(yàn)并未報(bào)告重大的安全問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肺損傷的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞治療對肺功能的治療效果表現(xiàn)為平均線性截距的減少、肺上皮細(xì)胞凋亡的減少和受損肺組織結(jié)構(gòu)完整性的改善。

基于細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)方法認(rèn)為，MSC移植可促進(jìn)肺損傷的修復(fù)，因?yàn)樗肓嗽谑軗p或患病肺組織的結(jié)構(gòu)和功能再生中發(fā)揮作用的健康細(xì)胞（即細(xì)胞替換或植入） ，或者因?yàn)镸SC的旁分泌作用促進(jìn)了內(nèi)源性再生和修復(fù)。

盡管許多研究結(jié)果支持MSCs在治療呼吸系統(tǒng)和退行性疾病方面具有潛在功效，但對于其減少肺部炎癥和促進(jìn)器官恢復(fù)的確切機(jī)制仍不完全了解。

干細(xì)胞的類型和損傷或疾病的性質(zhì)似乎決定了其機(jī)制，可能包括細(xì)胞替代、免疫調(diào)節(jié)、激活旁分泌途徑、增強(qiáng)抗凋亡活性（圖3）。

受損肺組織的細(xì)胞替代：MSC具有獨(dú)特的特性，使其成為治療COPD的合適候選對象。MSC可分化為肺特異性細(xì)胞并替換受損或死亡的細(xì)胞，提高內(nèi)源性組織駐留干細(xì)胞的活性和再生潛力，促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)再生，改善氣道的結(jié)構(gòu)完整性，減少氣流受限并恢復(fù)肺功能。

抗炎作用：干細(xì)胞可以釋放抗炎因子（如白細(xì)胞介素-37、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素-E2、肝細(xì)胞生長因子等），抑制T細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，減少慢性炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷。

免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制免疫細(xì)胞的活化和增殖，減少適應(yīng)性免疫反應(yīng)在慢阻肺病程中的作用，為組織修復(fù)提供有利環(huán)境。

旁分泌作用：MSC通過分泌多種抗炎、抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)因子，幫助抑制肺部的炎癥反應(yīng)，減少組織損傷，促進(jìn)肺組織的再生。例如，MSC通過分泌的外泌體和細(xì)胞因子，能夠顯著減少肺氣腫等癥狀的嚴(yán)重程度，提升肺功能并促進(jìn)氣道和肺泡的修復(fù)。

抗氧化作用：干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少活性氧類對細(xì)胞的損傷，降低氧化應(yīng)激產(chǎn)物的濃度，保護(hù)肺組織。

抗纖維化作用：干細(xì)胞可以抑制肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活化，減少膠原的過度沉積，防止肺部纖維化的進(jìn)展。

促進(jìn)血管生成：干細(xì)胞可以促進(jìn)新血管生成，改善血液供應(yīng)，增加氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)向受損肺組織的輸送能力，有利于肺組織的修復(fù)。

干細(xì)胞治療慢阻肺的研究進(jìn)展

在日本，已有兩項(xiàng)涉及自體脂肪干細(xì)胞的臨床應(yīng)用項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)。

盡管我國在這方面的研究仍處于臨床階段，但已有多個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的研究性新藥申請（IND）獲得批準(zhǔn)，這標(biāo)志著我國在這一領(lǐng)域的研究正逐步邁向臨床應(yīng)用。

結(jié)論

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，但目前的治療方法無法阻止疾病進(jìn)展或顯著降低死亡率。

再生醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)研究了使用多種干細(xì)胞類型治療肺部疾病的潛力，例如胚胎干細(xì)胞（ESC)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和多種類型的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。考慮到不可避免的局限性，ESC和iPSC難以實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分化潛能，衰老狀態(tài)和免疫表型與MSC的提取，儲存和臨床療效密切相關(guān)。近年來，隨著干細(xì)胞分離，培養(yǎng)和分化技術(shù)的日益成熟，MSC的局限性得到了妥善解決，使得MSC在臨床上可用于各種組織和器官的修復(fù)和再生成為可能。

總之，使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性阻塞性肺疾病的前景似乎一片光明。未來需要開展基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)和跨學(xué)科合作，以開發(fā)安全有效的基于干細(xì)胞的慢性阻塞性肺疾病療法，改善患者預(yù)后并提高生活質(zhì)量。

參考資料：Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option. Stem Cell Res Ther 15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9

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