糖尿病性多發性神經病 (DPN) 是長期糖尿病最常見但被忽視的并發癥。近30%的住院糖尿病患者和20%的社區糖尿病患者患有糖尿病性多發性神經病；每年的發病率約為2%。

在世界范圍內，嚴格的血糖控制是唯一被接受的預防DPN發展的治療策略，尤其是在1型糖尿病中。在藥理學方法中，醛糖還原酶抑制劑正在日本和印度臨床使用。硫辛酸和苯磷硫胺已獲得臨床許可用于治療 DPN。然而，DPN進展期尚無可治愈的治療方法。已經提出了兩種治療DPN的理想策略；一種是基因療法，另一種是細胞療法。

十多年來，干細胞療法因其新穎的方法已被用作治療不同類型疾病的方法。干細胞分化為特定類型細胞以及再生組織和身體器官的強大潛力已在多項研究中得到證實。干細胞療法被認為是一種有前途的再生療法，用于治療包括DPN在內的不同神經系統疾病，因為它具有再生能力和旁分泌多種因子，例如血管生成因子和神經營養因子。在本文中，我們將討論細胞療法治愈進行性DPN的可能性和未來。

干細胞療法治療糖尿病性多發性神經病的最新進展和未來方向

糖尿病性多發性神經病的臨床表現

DPN主要是影響下肢遠端的遠端對稱性感覺性多發性神經病。在大多數患者中，多發性神經病的癥狀可描述為“陽性和陰性癥狀”。陽性癥狀是表面灼痛、感覺異常、深度疼痛、感覺遲鈍、接觸引起的不適和陣發性刺痛。這些在夜間惡化 。陰性癥狀是失去觸覺、振動、針刺、熱和冷的感覺。

糖尿病性多發性神經病的病因

迄今為止，DPN的確切機制仍不清楚。然而，高血糖通常被認為是1型和2型糖尿病中DPN的主要原因。最近的文獻提出了許多可能有助于DPN發展的潛在途徑（圖1）。

葡萄糖在細胞內的過量積累會導致活性氧 (ROS)、微血管損傷、神經營養因子減少、神經血流受損、神經元完整性降低、神經傳導速度和神經能量降低失敗。此外，血脂異常主要發生在2型糖尿病中，并且與DPN有關。血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）和成纖維細胞生長因子-2（bFGF）等生長因子具有神經營養和血管生成作用。

在糖尿病 (DM) 中，所有這些成分都減少，導致功能性萎縮甚至神經細胞死亡，這就是DPN的病因。炎癥介質如 NF-κB、TNF-α、TGF-β是由于各種葡萄糖誘導途徑而產生的，這些途徑會誘導氧化應激和髓磷脂損傷。胰島素受體已在背根神經節中表達，并發現胰島素在周圍神經中的神經營養作用。胰島素發揮其神經營養作用，促進神經元生長和存活，胰島素抵抗導致神經營養信號減少，從而導致周圍神經的發病機制。

目前治療糖尿病性多發性神經病的方法有哪些？

預防：綜上所述，高血糖和胰島素缺乏在DPN的發病中起著重要作用。控制血糖和改變生活方式是預防DPN的主要重點。

血糖控制：對于1型糖尿病，78%的患者通過加強嚴格的血糖控制來降低糖尿病的發病率。然而，通過控制血糖狀態，DPN的相對風險降低了5–9%。強化胰島素治療可以預防或延緩DPN的發展。

藥理學方法：DPN會降低生活質量并加劇抑郁和社會功能障礙。除了生活方式管理或血糖控制之外，DPN還需要一種藥理學方法。有四類藥物可用于DPN： 1. 抗驚厥藥；2.抗抑郁藥；3. 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRIs)；4.阿片受體激動劑和外用劑。

盡管所有這些DPN藥物都可以減輕癥狀，但沒有一項研究顯示出預防DPN進展的有效性。

血管生成和神經營養因子治療：神經營養因子如NGF、IGF1和 IGF2以及睫狀神經營養因子 (CNTF) 或神經膠質細胞系衍生的神經營養因子 (GDNF) 已被證明可以改善動物模型中的 DPN。

VEGF在一定程度上顯示出改善DPN的益處。肌內注射FGF-2可增加坐骨神經的血流量并提高神經傳導速度。此外，預防和最大限度地減少代謝紊亂、血管損傷、神經元細胞損傷、神經灌注和缺血對于DPN可能是可行的 。

干細胞療法治療糖尿病性多發性神經病

在幾項研究中，干細胞療法似乎非常有希望用于治療DPN。干細胞可以分化成修復受損周圍神經和血管所必需的細胞。將成體干細胞和生長因子注入受損區域以減輕疼痛并改善流向神經的血液。在我們的綜述中，我們討論了各種類型的干細胞及其參與DPN治療的機制。

骨髓單核細胞治療

骨髓來源的細胞療法因其獨特的性質而成為最被接受的療法。使用循環細胞或BM衍生細胞的一個優點是它們可以從患者的骨髓中采集并重新引入患者體內。因此，沒有移植物排斥的機會。骨髓 (BM) 是單核細胞 (MNC) 的來源。BM-MNC是一個術語，用于指代骨髓中的所有細胞均具有單分葉或圓形細胞核以及細胞質中顆粒不足。骨髓來源的單核細胞 (BM-MNC) 是一組異質細胞，主要包括內皮祖細胞 (EPC)、間充質基質細胞 (MSC) 和造血干細胞 (HSC)。

使用BM-MNCs作為細胞治療來源的一個優勢是它們很容易獲得。它們可以通過離心從骨髓中分離出來，不需要離體培養系統。一些研究表明在DPN的情況下使用BM-MNCs的有益效果。他們通過增加血管生成因子（例如 VEGF、FGF-2和血管生成素-1）的水平來改善新血管形成（圖2）。

間充質干細胞療法

間充質基質細胞 (MSCs) 是一種多能細胞，普遍存在于幾乎所有產后器官和組織中，例如臍帶、胎盤和牙髓，所有這些都具有分化特性，這是多能的。同時，MSC是治療DPN的絕佳候選者。直到 2023年1月，根據https://clinicaltrials.gov的聲明（2022年12月16日訪問），已對MSC進行了近1158項臨床試驗。然而，其中大部分是評估MSCs在肝、神經、腎、骨/軟骨或自身免疫性疾病中有效性的I期或II期。

牙髓干細胞療法

牙髓干細胞（DPSCs）是位于牙髓腔內的間充質干細胞。近江等人。報道了將DPSCs移植到DPN大鼠模型骨骼肌的后肢中，改善了坐骨運動/感覺神經傳導速度和坐骨神經血流。

胚胎干細胞療法

胚胎干細胞療法 (ESC) 是治療DPN的可能候選者之一，因為它可以無限再生并且適合分子操作能力。

干細胞治療的挑戰

時至今日，細胞療法僅應用于動物模型，大部分報道對DN的治療持積極態度。然而，在這些研究中觀察到一些特殊的挑戰。在開始人體試驗之前，必須面對這些挑戰：

1. 腫瘤形成的風險，

2. 移植物排斥，

3. 細胞存活和達到必要性的最佳劑量，

4. 移植途徑。

移植途徑

對于移植細胞的功效和活力，必須考慮移植的情緒，無論是局部的、眼內的還是全身的。如果沒有適當的劑量和移植途徑，療效就會降低或觀察不到。對于治療糖尿病足潰瘍，目前主要使用 BM-MSCs 作為非血管注射給藥。全身給藥可能是最具挑戰性的給藥途徑之一。然而，這將需要大量細胞才能到達靶組織，并且移植細胞的功效可能會降低。

結論和未來方向

綜上所述，雖然干細胞移植治療目前還面臨諸多問題，但隨著相關技術和監管體系的發展，干細胞移植在醫學領域的研究會逐漸深入。在未來，間充質干細胞在實驗室研究的基礎上，會越來越廣泛的應用于治療DPN的相關臨床研究中。

參考資料：Brain Sci. 2023, 13(2), 255; https://doi.org/10.3390/brainsci13020255

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