靜脈注射間充質干細胞是安全的嗎？一項包含2504名受試者的研究給出了答案！

干細胞治療的安全性是一個復雜且多維度的問題，涉及到治療的長期效果、潛在風險以及個體差異等多個方面。隨著現代醫學的迅猛發展，間充質干細胞 (MSC) 對一系列疾病的治療適用性引起了越來越多的關注。為此證明干細胞治療疾病的安全性顯得尤為重要！

靜脈注射間充質干細胞是安全的嗎？一項包含2504名受試者的研究給出了答案！

近期，期刊雜志《Medicine and Pharmacology》發表了一篇關于“系統性靜脈注射自體間充質干細胞是安全的”的研究綜述。

該研究旨在評估2,504名接受MSC治療（平均劑量1.49±0.75億個細胞）的患者（年齡54.09±11.65歲）的平均無重大不良心腦血管事件 (MACCE) 期，這些患者因各種適應癥接受MSC治療（超過三分之二[n=1,700, 67.89%] 接受MSC治療作為抗衰老治療），并評估該群體中MACCE發展的潛在風險因素。

綜述表明干細胞療法在大量人群中是安全的，并且重大不良心腦血管事件發生率較低。

間充質干細胞的特性表明臨床應用具有巨大潛力

間充質干細胞（MSCs）是一種成體干細胞^[1]，具有自我更新、免疫調節和多線分化的潛能。干細胞的潛在治療適用性已在一系列疾病中得到經驗性研究，如急性心肌梗死^[2]、炎癥性腸病^[3]、創傷性脊髓損傷^[4]、糖尿病^[5]和老年虛弱^[6,7]。間充質干細胞的有益作用被認為不僅是通過移植和分化產生的，而且還通過分泌對其他細胞產生有益作用的生物活性細胞產生的。間充質干細胞的營養活性包括抗纖維化、免疫調節、抗凋亡、趨化性、神經源性和血管生成特性^[1]。

最近一篇文章指出，截至2023年4月，盡管全球已有1120項間充質干細胞療法的注冊臨床試驗，但只有12種間充質干細胞療法獲得了監管機構的商業應用批準^[8]。將有前景的間充質干細胞療法臨床前研究結果轉化為臨床試驗結果，然后再應用于臨床的過程中存在著公認的挑戰^[8]，但間充質干細胞療法在改變多種疾病治療方面的巨大潛力為全球醫學界和科學界帶來了巨大的希望。

糖尿病、高血壓、高脂血癥等生活方式相關疾病會損害大血管內皮，導致重大不良心腦血管事件 (MACCE) 的發生，最終導致死亡^[9,10]。盡管動物研究已經表明靜脈注射干細胞可促進血管內皮再生^[11]，但臨床研究證實，人體靜脈注射可使大血管再生到有臨床意義的程度，從而降低長期并發癥和死亡率。據我們所知，尚無大型臨床研究評估過接受MSC治療的各種適應癥患者發生MACCE的風險因素。

本研究旨在評估接受間充質干細胞治療的各種適應癥患者群體中平均無MACCE期和發生MACCE的潛在風險因素。

檢驗系統性靜脈注射自體間充質干細胞是安全的方法

研究設計和倫理批準：在這項單中心、觀察性、回顧性隊列研究中，所有患者在接受干細胞治療前均獲得了書面知情同意書。本研究根據《赫爾辛基宣言》進行，并經本機構機構審查委員會批準。

研究人群：研究對象包括2014年10月28日至2023年12月18日期間首次接受靜脈脂肪間充質干細胞治療的所有成年患者。

治療：對于接受多次注射的患者，注射日期從第一次注射開始計算。每個患者接受的間充質干細胞劑量不固定，范圍從1億到20億個細胞，大多數患者接受10億或20億個細胞。劑量決定基于醫生的診斷。

每劑間充質干細胞均以單次靜脈注射的方式給藥，不分次給藥。將培養的MSC溶解于200mL0.9％生理鹽水中，在門診治療室靜脈注射。間充質干細胞給藥總時間約為1小時。治療在30分鐘后結束，之后醫務人員監測患者身體狀況是否有異常，并確認沒有生命體征異常或其他異常。給藥后第二天通過電話等方式進行監測，以檢查急性期并發癥。

隨訪：臨床隨訪包括醫療記錄審查、電話、電子郵件對話以及對患者、患者家人和護理人員進行問卷調查。

主要研究目的：研究的主要目的是隨訪期間的MACCE發生率，定義為全因死亡率和非致命性心肌梗死（MI）/非致命性中風的綜合。次要終點包括發燒、頭暈、失眠、瘙癢和惡心等輕微副作用的發生。

系統性靜脈注射自體間充質干細胞是安全的結果

研究人群：研究人群特征總結于表1中。本研究納入了2014年10月至2023年12月期間在日本某醫療機構接受靜脈注射干細胞的2,504名患者。

患者平均年齡為54.09±11.65歲。2504名患者中，1,276名（50.96%）為女性，1,225名（48.92%）為男性；三名（0.12%）患者的性別詳細信息缺失。該組共接受靜脈注射間充質干細胞4,431劑，每位參與者接受的平均干細胞劑量為14.9±7.5億個細胞。平均隨訪時間為15.88±26.85個月。

患者的國籍分布如下：72％（n=1,802）為中國人，16％（n=402）為越南人，6％（n=152）為日本人，6％（n=148）為其他人種，幾乎全部來自東亞或東南亞。

統計分析：MSC治療的適應癥各不相同（表1），但超過三分之二（n=1,700，67.89%）接受MSC治療作為抗衰老療法，其中712人接受了隨訪。

在平均112個月的觀察期內，共有5例重大不良心腦血管事件和死亡（標準誤差=0.435；表2和圖1），包括4例死亡（1例死于2019冠狀病毒病相關肺炎，1例死于無關事件，1例死于自然原因[老齡]，1例死于中風）和1例非致命性中風。這意味著隨訪期間的MACCE發生率為0.20%。在單變量Cox比例風險回歸分析中，對年齡、性別和MSC劑量的分析顯示，只有年齡與重大不良心腦血管事件風險顯著相關（表3）。

具體而言，年齡每增加一歲，重大不良心腦血管事件風險增加1.124。在包含相同三個變量的多變量Cox比例風險回歸分析中，年齡仍然與重大不良心腦血管事件風險顯著相關（表4和圖2），即年齡每增加一歲，重大不良心腦血管事件風險增加1.127。性別和間充質干細胞劑量在多變量分析中仍然不顯著。

進行了受試者工作特征 (ROC) 分析，以評估年齡、MSC劑量和無重大不良心腦血管事件持續時間等變量中的哪些有助于MACCE狀態的分類（事件與無事件；圖3）。年齡和無重大不良心腦血管事件持續時間對于分類重大不良心腦血管事件狀態非常有用，曲線下面積 (AUC) 值分別為0.895和0.759。

不良反應：大多數接受MSC治療的患者（n=2484，99.2%）沒有出現任何不良反應（表1）。最常見的不良反應是失眠（n=10，0.4%），其次是月經紊亂（n=4，0.16%）和頭暈（n=2，0.08%）。重要的是，這些不良反應都不是嚴重的。

系統性靜脈注射自體間充質干細胞是安全的討論

這項大型回顧性研究納入了2,504名接受MSC治療以治療各種不同癥狀的患者，結果表明干細胞治療是安全的，并且在平均超過9年的隨訪期內，發生重大不良心臟和腦血管事件的風險非常低。多變量分析顯示，年齡與重大不良心腦血管事件風險顯著相關，ROC曲線的AUC分析表明，年齡和無重大不良心腦血管事件持續時間是重大不良心腦血管事件狀態的重要預測因素。性別和MSC劑量均與重大不良心腦血管事件風險無關。不良事件發生率低（n=20/2504，0.8%），報告的不良事件均不嚴重。

人們對使用MSC療法治療多種疾病以及治療衰老虛弱癥產生了濃厚興趣。炎癥在與衰老相關的虛弱癥的發病機制中起著重要作用，在這種情況下被稱為“炎癥衰老”^[12]。已知炎癥會加速與衰老相關的疾病，包括構成重大不良心腦血管事件的心血管和腦血管疾病^[12]。

一項對患有虛弱癥的患者進行靜脈注射人類同種異體MSCs的II期試驗的證據發現，這種治療是安全的，可以改善身體機能以及炎癥生物標志物，包括血清腫瘤壞死因子α水平^[13]。在當前的研究中，超過三分之二的參與者接受了MSC療法作為抗衰老療法，這有望成為MSC療法改善全球健康狀況的一種應用。

間充質干細胞治療是安全的依據

間充質干細胞（MSCs）治療的安全性依據主要來自以下幾個方面的研究和證據：

1. 免疫原性和免疫調節特性：間充質干細胞被認為不具有免疫原性，無需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內。它們的作用機制基于其免疫調節特性和免疫抑制活性，能夠抑制免疫系統不同細胞的增殖和活化。

2. 臨床試驗結果：多項臨床試驗表明，體外培養的人類間充質干細胞不易受到不良變化的影響。加拿大的一個小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗，在對36項研究進行分析后，他們發現MSC的使用與致瘤潛力之間沒有關系，并且沒有報道該療法的嚴重副作用。

3. 長期安全性研究：Karussis等人研究了MSC治療的安全性和影響，在一項持續25個月的研究中，在34名接受檢查的患者中，沒有觀察到治療造成的嚴重不良反應。此外，20名患者在移植后1年接受了檢查，MRI結果沒有顯示任何令人不安的變化。

4. 基因組穩定性：科學研究表明，間充質干細胞在控制良好的條件下，其基因組穩定性高，很少發生遺傳變異，從而降低了惡性轉化的風險。法國13個科研單位的研究指出，盡管MSCs在體外培養過程中可能會出現染色體異常，但這些異常并不會導致腫瘤的形成。

5. 長期臨床數據：15年間共包含3546名受試者的62項隨機臨床試驗證明，MSC給藥在不同人群中是安全的。除了短暫發熱、給藥部位不良事件、失眠和便秘外，未發現嚴重安全事件。

6. 綜述和薈萃分析：2021年發表在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上的薈萃分析，回顧了過去15年里臨床應用間充質干細胞療法對患者產生的影響，以分析間充質干細胞的安全性問題，得出結論MSC給藥在不同人群中是安全的。

7. 個體化治療方案：患者年齡、疾病狀態和免疫系統狀況等個體差異可能影響MSCs的治療效果和安全性，因此，定制個性化治療方案顯得尤為重要。

總之，我們的研究表明，干細胞療法對大量人群來說是安全的，并且與主要心臟和腦血管事件發生率較低有關。有必要進行進一步的前瞻性隨機研究，以證實MSC療法與安慰劑相比，在年齡和心血管風險匹配的對照組中可減少重大不良心腦血管事件事件。

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