卵巢衰老導致內分泌失調和全身組織器官結構與功能退化，嚴重影響女性身心健康，目前尚缺乏安全有效的治療方法。近年來，科研界掀起了干細胞治療卵巢早衰的研究熱潮。
近日，以解放軍聯勤保障部隊第920醫院基礎醫學實驗室、同濟大學醫學院東區醫院干細胞研究中心為牽頭的研究機構在期刊《Regenerative Therapy》刊發了一篇“臍帶間充質干細胞：干預卵巢衰老的新方法”的綜述。
綜述表明臍帶間充質干細胞的治療應用有望成為治療因組織細胞老化、變性、壞死引起卵巢衰老的有效手段。
有理有據！臍帶間充質干細胞成為干預卵巢衰老的新方法！
臍帶間充質干細胞（UCMSCs）成為近年來最受推崇的新型細胞生物治療技術之一，UCMSCs的主要生物學特性陸續被揭示。目前，已有多家研發機構和干細胞臨床研究醫院開展了UCMSCs的臨床研究項目，建立了UCMSCs規模制備、質控和長期保存的技術體系，為臨床應用提供了基礎。
一根臍帶即可生產標準化的UCMSC產品用于數百次治療，使用方便、成本低廉，已被研究者廣泛研究。UCMSC通過靜脈輸注、血管給藥或局部給藥移植時，均未見明顯的急性免疫排斥反應。
眾多研究發現，UCMSC在組織微環境的誘導下分化為成熟細胞，參與損傷修復，還能分泌細胞因子和外泌體促進組織修復，調節免疫和炎癥，改善組織微環境的平衡與穩定性，促進結構和功能再生。因此，UCMSC在卵巢衰老的治療中具有良好的潛力。
卵巢衰老的病理生物學
卵巢衰老是一個復雜的生物學過程，在多種因素相互作用下逐漸積累。卵泡數量和質量的下降是卵巢衰老的顯著特征。除年齡外，DNA損傷、氧化應激、炎癥、纖維化、細胞凋亡以及代謝物積累也被認為是卵巢衰老的重要原因。
卵巢衰老可引起內分泌紊亂，導致全身組織器官結構和功能退化，降低生育能力，增加骨質疏松、代謝綜合征、糖尿病等慢性疾病的發生發展，目前尚缺乏安全有效的治療方法，應引起重視。
臍帶間充質干細胞注射進入體內之后是如何發育的？
臍帶間充質干細胞（UCMSC）注射進入體內后的發育和作用過程是多方面的，涉及歸巢、遷移、定植、分化、分泌細胞因子和外泌體等關鍵步驟。以下是這些過程的具體描述：
- 血液循環和組織分布：UCMSC通過血液循環流經各個組織器官。一些細胞進入肺、脾、肝、骨髓等組織。
- 歸巢和定植：UCMSC在炎癥組織和缺血組織中筑巢。歸巢至發炎、缺血和受傷的組織是UCMSC的重要特性之一，涉及細胞因子、化學因子、粘附因子和細胞外基質降解蛋白酶。UCMSC首先識別靶組織中的微血管內皮細胞并沿著血管內皮滾動，通過細胞間隙穿過血管，然后在特定的組織微環境因素的作用下進入靶組織。
- 分化和組織修復：細胞定植于組織，分化、整合并修復損傷組織。UCMSC在組織微環境的誘導下增殖分化為成熟的功能細胞，其表型和功能發生改變，成為組織類型的功能細胞，修復和替代受損細胞。
- 分泌細胞因子和外泌體：UCMSC釋放生長因子、炎癥與免疫調節因子以及外泌體進入血液循環，遠程調控相關的生物學反應。這些因子也能遠程調控機體其他組織。UCMSC來源的外泌體（exosomes，Exos）與干細胞生理作用相似，通過向靶細胞直接遞送生物活性分子例如蛋白質、mRNA以及microRNA等，進行細胞間的信息交流，從而影響多種生物過程，在損傷修復和組織再生中發揮著關鍵作用。
- 免疫調節作用：UCMSC通過TLR信號通路調節miR-301a表達，影響UCMSC的細胞因子分泌。UCMSC的TLR1/2通路激活，除了可促進PBMC增殖，還能誘導PBMC攻擊UCMSC，增加免疫相關分子的表達，如IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、NF-κB、TNF-α。
- 組織微環境調節：UCMSC通過促進ECM蛋白產生來保護皮膚免受衰老方面的潛在作用。UCMSC外泌體可以促進小鼠急性皮膚創面愈合，可能與UCMSC外泌體促進小鼠創面組織中細胞外基質和血管內皮生長因子的合成及促進HSF增殖有關。
這些過程共同作用，使得UCMSC在體內的發育和功能發揮成為可能，為組織修復和再生提供了新的治療策略。
研究人員根據綠色熒光蛋白、紅色熒光素酶基因、化學藥品標記的UCMSC和染色體標記的UCMSC在體內的追蹤結果，UCMSC在體內的基本過程如下（見圖1）：細胞通過血液循環流經各個組織器官；一些細胞進入肺、脾、肝、骨髓等組織；細胞在炎癥組織和缺血組織中筑巢；細胞定植于組織，分化、整合并修復損傷組織；其主要生物學過程為：
- 釋放生長因子、炎癥與免疫調節因子以及外泌體進入血液循環，遠程調控相關的生物學反應；
- 歸巢至靶組織參與損傷修復；
- 分泌生長因子、炎癥與免疫調節因子、外泌體等周圍組織環境的調節劑促進損傷修復(這些因子也能遠程調控機體其他組織)；
- 胞在組織微環境的誘導下增殖分化為成熟的功能細胞，其表型和功能發生改變，成為組織類型的功能細胞，修復和替代受損細胞；
- 這些細胞直接接觸或分泌調節炎癥和免疫平衡的因子，挽救組織細胞死亡，促進原位細胞生長；
- 間接促進代謝、內分泌和抗氧化功能。
臍帶間充質干細胞回輸體內最終的結局
UCMSC移植回體內后的命運不僅是一個科學問題，也是醫生和患者共同關注的問題。UCMSC歸巢相對具有針對性，這些細胞一般能到達損傷組織參與和促進損傷修復，并在組織微環境的誘導下分化為相應組織類型的成熟細胞，而不會分化為組織中其他類型的細胞。
最終UCMSC呈現以下幾種命運（見圖1）：
- （1）少數UCMSC在損傷組織中定殖、分化、整合并存活；
- （2）部分分布于肝臟、骨髓等組織中，少數可存活較長時間；
- （3）細胞分化后可能因表達某些抗原而被排斥或因凋亡、燒灼而死亡而消失；
- （4）可能被巨噬細胞吞噬分解而清除，但這種結局的證據尚不充分。
臍帶間充質干細胞治療卵巢衰老的作用
卵巢衰老是一個多因素相互作用、逐漸積累的復雜生物過程，卵泡數量和質量的下降是導致卵巢衰老的關鍵因素。研究表明，外源性補充間充質干細胞是治療卵巢衰老最有前途的方式，而UCMSCs在促進衰老卵巢的結構和功能再生方面發揮著重要作用（圖2）。
UCMSC通過旁分泌機制、直接參與、調控信號通路、刺激內源性FGSC等，促進原位細胞分裂增殖，抑制細胞凋亡，抑制膠原，減輕炎癥，誘導血管生成，降低ROS，增加卵泡的數量和質量，恢復衰老卵巢的結構和功能。
臍帶間充質干細胞治療卵巢早衰的臨床案例
中國科學院干細胞與再生研究所的臨床案例：2020年，中國科學院動物研究所干細胞與生殖生物學國家重點實驗室進行了一項“人臍帶間充質干細胞異體移植治療卵巢功能不全早產臨床分析”的研究，該研究結果發表在期刊雜志《cell proliferation》主頁上。
該研究共納入61例確診為POI的患者，按照GMP標準分離培養UCMSCs，在陰道超聲引導下原位注射至患者卵巢，隨訪期間監測副作用、生命體征及臨床變化，并收集血液學及影像學參數。
長期隨訪發現臍帶間充質干細胞能夠有效地恢復卵巢功能，促進卵母細胞成熟。經體外受精（IVF）和胚胎移植后，4例患者在移植后成功受孕，嬰兒均發育正常。
南京鼓樓醫院的臨床案例：南京大學醫學院附屬鼓樓醫院在臍帶間充質干細胞復合膠原卵巢移植的方式治療卵巢早衰所致的不孕癥的研究結果表明：膠原/臍帶間充質干細胞移植能夠改善患者的卵泡活化和卵泡生長，并有助于卵巢功能的長期恢復，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。
廣州醫科大學第三附屬醫院的臨床案例：一項非隨機臨床試驗在廣州醫科大學第三附屬醫院進行，旨在評估卵巢內注射UCMSCs治療的POF女性的臨床結果。61例確診為卵巢功能不全的患者參與了這項研究。
人臍帶間充質干細胞移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表現為卵泡發育增加和卵子收集增加。閉經時間較短（<1年）的卵巢功能不全患者在干細胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，卵巢狀況較好（術前竇卵泡）的患者更有可能通過人臍帶間充質干細胞注射獲得更好的結果。人臍帶間充質干細胞移植后，卵巢功能不全患者成功臨床分娩四例，這些嬰兒均發育正常。
UCMSC治療期間的輔助治療及應避免的藥物和食物
UCMSC治療的主要作用是促進組織細胞生長、分化和增殖，使受損組織的結構和功能再生，因此對接受UCMSC治療的患者進行適當的輔助治療，有助于保證和提高UCMSC的療效。建議采取以下輔助治療措施（見圖3）：
（1）適當運動，UCMSC輸注后短時間內可能會出現一些乏力或類似感冒初期的癥狀，快走2～3公里后可逐漸消失；保持適當運動，有助于促進血液循環，提高療效，但應避免強刺激性運動和強體力勞動；
（2）適當攝入營養豐富的食物，尤其是富含維生素和微量元素的食物，為UCMSC更新提供必要的營養物質；
（3）飲食以清淡為主，減少高脂肪、高能量食物的攝入；
（4）一些促進血液循環的藥物有助于UCMSCs的分泌和歸巢。
細胞毒性藥物不宜與UCMSC聯合使用，因為這些藥物具有細胞毒性，會干擾或阻斷細胞增殖，影響UCMSC的生物活性，降低療效。
UCMSC治療后應盡量避免飲酒，尤其是過量飲酒，因為血液中酒精濃度過高可能會削弱治療效果。
除了飲酒外，患者還應盡量減少食用具有細胞毒性和對人體刺激性強的食物，如辛辣食物、煎炸或燒烤食物等。
臍帶間充質干細胞治療卵巢早衰的時間、最佳劑量和療程
關于UCMSC治療的時間、最佳劑量和療程，以下是根據搜索結果得出的一些結論：
1. 治療時間：治療時機應根據具體疾病、同一疾病的不同分期、組織損傷程度來選擇。
對于炎癥及自身免疫導致的卵巢衰老，建議在疾病的早中期進行UCMSC治療，因為此時損傷組織可以釋放更多的炎癥因子和吸引UCMSCs到損傷組織的因子，微血管損傷也有利于UCMSCs進入組織。
對于自然的卵巢衰老退化，由于病情發展緩慢，病變組織炎癥反應消退，吸引UCMSC的因子濃度較低，不同時間點的治療效果差別不大，因此UCMSC治療的時機不受限制。
2. 最佳劑量：目前，UCMSC治療疾病的最佳劑量尚無統一接受的標準。多數報道以體重計算UCMSC單次治療劑量，動物模型實驗和臨床研究中的劑量均按1×10^6細胞/kg計算。
成年人按年齡使用5×10^7細胞的劑量，單次治療范圍大約為3×10^7~1×10^8細胞/劑量。為確保安全，建議使用劑量為1×10^6~1×10^7細胞/kg，體積不宜過大，UCMSC密度不宜過高，避免UCMSC聚集造成微血管栓塞，可每隔一定時間注射幾次。
3. 療程：UCMSC治療療程取決于疾病類型和嚴重程度。一些研究中心的療程為1×10^6細胞/kg體重，每周1次，連續3次；對于一些慢性疾病，可以連續5次給藥，或在安全范圍內，劑量可以縮短為每天1次，連續3次。
UCMSC具有調節炎癥和免疫的作用，單次治療后的持續作用約為2周，一般連續3次治療即可顯示出明顯的療效，此后增加治療次數可能有助于提高和鞏固療效。對于卵巢老化，建議治療劑量為5×10^6細胞/kg體重，隔日1次，連續3次。
觀點：從目前干細胞治療的研究進展來看，UCMSCs不同于傳統藥物，UCMSCs是治本之策，而傳統藥物是治標之策，UCMSCs治療的本質是從組織結構和功能上解決損傷問題，是一種全新的卵巢衰老治療手段，可能徹底改變目前的臨床醫學模式。
干細胞技術在未來幾年將得到突飛猛進的發展，并有向新產業和臨床應用發展的趨勢。
結論
一：臍帶間充質干細胞治療可改善卵巢結構、恢復卵巢功能，對患者進行適當的輔助治療有助于保證和提高臍帶間充質干細胞的療效，但細胞毒藥物不宜與臍帶間充質干細胞聯合使用。
二：臨床上應根據具體病情、卵巢衰老的不同階段、組織損傷程度選擇合適的治療時機，建議治療劑量為1×106 –1×107個細胞/kg，臍帶間充質干細胞治療療程取決于病情嚴重程度。
三：靜脈注射到體內的臍帶間充質干細胞的命運涉及內循環、遷移、分布、定植、存活、分化、整合、分泌細胞因子和外分泌過程，通過旁分泌作用和直接參與來促進損傷修復。
參考資料：Tian C, Ye L, Zhao X, Zhu X, Xu J, Pan X. Umbilical cord mesenchymal stem cells: A novel approach to intervention of ovarian ageing. Regen Ther. 2024 Aug 16;26:590-598. doi: 10.1016/j.reth.2024.08.006. PMID: 39246700; PMCID: PMC11378936.
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