間充質干細胞移植重塑膝關節軟骨：6例臨床案例的療效驗證與機制探討

膝關節作為人體最大且最復雜的承重關節，在日常活動中扮演著關鍵角色。膝關節軟骨損傷極為常見，像運動員高強度訓練、老年人關節退變，甚至普通人群的意外扭傷，都可能導致損傷。

隨著社會老齡化加劇以及運動相關損傷的增多，膝關節軟骨損傷患者數量持續攀升，嚴重影響人們的生活質量，已然成為亟待解決的醫學難題。傳統治療手段如藥物保守治療、手術修復等，雖在一定程度上能緩解癥狀，但存在局限性，難以實現受損軟骨的完全再生和功能恢復。

近年來，再生醫學領域的迅猛發展為膝關節軟骨修復帶來了新曙光。間充質干細胞（MSC）因具有多向分化潛能與免疫調節特性，備受關注。其來源多樣，如骨髓、脂肪組織、臍帶間充質干細胞，各有特點（表1），經體外擴增后可通過關節內注射移植至受損軟骨組織。

其中，臍帶血間充質干細胞（UCB – MSCs）憑借其獨特的生物學特性，如多向分化潛能、免疫調節能力、來源豐富且無倫理爭議等優勢，在膝關節軟骨修復的臨床研究中備受矚目。

間充質干細胞移植重塑膝關節軟骨：6例臨床案例的療效驗證與機制探討

近日，海南醫學院第二附屬醫院在期刊雜志《Medicine》上發表了一篇”臍血間充質干細胞修復膝關節軟骨的臨床研究進展“的文獻綜述。

該綜述表明臍帶血間充質干細胞移植作為一種修復膝關節軟骨的新方法，在臨床上已顯示出良好的效果和安全性，為膝關節軟骨損傷患者提供了一種有效的治療選擇。

臍血間充質干細胞修復膝關節軟骨的臨床研究進展

本綜述基于系統的文獻檢索策略，利用PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science和Google Scholar等數據庫，主要關鍵詞為“UCB-MSCs”、“KOA”或“軟骨修復”。搜索重點是2000年至2024年期間發表的英文研究，選擇了與UCB-MSCs在膝關節軟骨修復中的臨床研究和評論，確保納入的文獻在科學上嚴謹、全面且相關。

臍帶血間充質干細胞的特點

1.多譜系分化潛能：UCB-MSC作為成體干細胞，在適宜誘導條件下，能分化為骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神經元、肌細胞等多種細胞類型 ，展現出多譜系分化能力。

2.來源與獲取：主要存在于臍帶血、臍帶、臍周血管和臍帶膠中。源于新生兒臍帶血，該生物材料具有非侵入性獲取的特點，不僅資源豐富，而且易于獲取與儲存。 

3.分離培養方法： 

• 直接法：提取UCB-MSC的主要步驟是從臍帶血中分離MNC（含淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞），因其是干細胞和祖細胞來源，經數次液體交換與傳代培養，篩選出具備MSC特征的細胞。?
• 間接法：先讓臍帶血中的MNC與纖連蛋白或其他粘附因子結合，再轉移至培養皿，利用MSC對粘附因子的親和力，分離出純度更高的MSC。

4.表型特征：UCB-MSC的表型與其他來源MSC相似，表達間充質標志物CD73、CD90、CD105，不表達造血標志物CD34、CD45以及免疫原性分子HLA-DR。

5.免疫調節特性：可抑制T細胞、B細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞等效應細胞的活化與增殖，促進調節性T細胞產生，還能分泌多種抗炎和促修復因子，減輕組織損傷與炎癥反應。 

6.獨特優勢： 

• 倫理與年齡優勢：源于新生兒臍帶血，無倫理問題與年齡限制，數量充足。?
• 增殖能力：增殖能力強，體外培養傳代次數多，且分化潛能不會喪失，壽命長。?
• 免疫特性：免疫原性低，免疫調節能力強，異體移植不易引發排斥反應，適合作為“萬能供體”。?
• 分化可塑性：具有較強可塑性和分化潛能，能分化成更多樣化細胞類型，甚至可跨胚層分化。?

綜上所述，UCB-MSC在膝關節軟骨修復方面具備廣闊應用前景。

臍帶血間充質干細胞在治療6項膝關節軟骨修復中的臨床案例

近年來，臍血間充質干細胞在膝關節軟骨修復的臨床應用受到關注，通過文獻檢索，我們整理出六篇具有代表性的臨床研究（表2）。

臨床案例一：同種異體人臍帶血間充質干細胞在治療膝關節內側單髁骨關節炎脛骨高位截骨術后軟骨再生方面比骨髓抽吸濃縮物更有效

2021年，Lee等研究了利用UCB-MSCs或骨髓抽吸濃縮物（BMAC）在HTO中再生軟骨的效果。他們回顧性研究了2015年1月至2019年12月接受HTO和微骨折關節鏡聯合BMAC或同種異體UCB-MSCs治療的單髁內側OA和接吻病變患者，結果顯示內側股骨和脛骨髁全層軟骨缺損（≥國際軟骨修復協會3B級）。該研究比較了2種方法對膝關節內側單髁OA患者軟骨修復的影響。

結果顯示，無論采用哪種治療方法，在膝關節內側單髁骨關節炎的軟骨再生治療中，UCB-MSC方法比BMAC方法更有效，盡管兩種方法都改善了患者的臨床狀況。

臨床案例二：骨髓抽吸濃縮物和同種異體人臍帶血間充質干細胞移植治療膝關節軟骨缺損的比較：2年隨訪臨床和磁共振成像結果評估

2020年Ryu等對BMAC和UCB-MSC植入治療膝關節軟骨缺損進行了對比研究，評估了兩種不同類型的MSC植入治療膝關節骨關節炎的臨床和磁共振成像（MRI）結果。

他們回顧性評估了52例患者，這些患者在術后2年分別接受了BMAC（25例）和UCB-MSC（27例）軟骨修復手術。使用視覺模擬量表、國際膝關節文獻委員會主觀評分和膝關節損傷和骨關節炎結果評分來評估臨床結果。

使用磁共振觀察軟骨修復組織評分和基于國際軟骨修復協會軟骨修復評分系統改進的MRI評估來評估軟骨修復。兩組在2年的隨訪中均顯示顯著的臨床和MRI改善，但兩組之間沒有顯著差異。研究提示BMAC或UCB-MSC植入是治療膝關節軟骨缺損安全有效的方法，但仍需更多病例和長期前瞻性研究。

臨床案例三：同種異體臍帶血間充質干細胞移植與微骨折治療老年患者大型全層軟骨缺損的療效對比：一項多中心隨機臨床試驗和延長5年臨床隨訪

2021年，Lim等進行了一項隨機對照臨床試驗，比較了UCB-MSC-HA植入和微創手術治療老年患者大面積全層軟骨缺損的效果。

結果顯示，與微創手術組相比，UCB-MSC-HA植入組的48周軟骨修復等級、組織學評分和臨床評分均優于微創手術組，并且在5年的隨訪中這些改善得以維持。該研究表明UCB-MSC-HA植入是一種可靠的軟骨再生方法，適用于治療老年患者的大面積全層軟骨缺損。

臨床案例四：臍帶間充質干細胞移植治療骨關節炎的有效性和安全性

2017年，劉氏等對3例膝骨關節炎患者進行了臨床研究，通過關節腔內注射單次UC-MSC移植，細胞總數為5～7×107，移植后隨訪3個月，觀察臨床療效和膝關節功能恢復情況。

結果顯示患者疼痛明顯緩解，日常活動能力提高。治療前后血常規、肝功能、腎功能等生化指標無明顯差異。該研究認為關節腔內注射UC-MSC移植可改善臨床癥狀，延緩骨關節炎進展，可能是一種安全有效的治療選擇。但其遠期療效仍需進一步觀察。

臨床案例五：人臍帶間充質干細胞關節內注射治療退行性膝關節骨關節炎的療效觀察

2016年，在一項隨機對照試驗中，Wang等人評估了人臍帶MSCs與透明質酸鈉關節內注射對中度至重度退行性膝骨關節炎的療效。

6個月內，MSC組與對照組相比，關節功能和生活質量顯著改善，治療后長達6個月仍能保持良好狀態。盡管MSC組患者最初疼痛和腫脹更常見，但他們的Lysholm、西安大略和麥克馬斯特大學關節炎指數以及SF-36評分均顯示出持久的改善，表明MSC注射是緩解骨關節炎癥狀的有效選擇。

臨床案例六：人臍帶血間充質干細胞移植治療膝關節骨關節炎

2020年，在Pak的一項研究中，人類臍帶血MSCs被用于治療膝關節骨關節炎患者，這些患者有嚴重的全層缺損（>2.0cm2）。

在253名患者中，有64名在1年后接受了第二次關節鏡檢查，結果顯示國際膝關節文獻委員會、西安大略和麥克馬斯特大學關節炎指數和視覺模擬量表評分有顯著改善。Oswestry關節鏡評分對軟骨再生進行了良好的評分，具有顯著的功能和疼痛緩解效果，這表明人類臍帶血MSCs是一種有前途的治療方法，適用于需要膝關節置換術替代方案的年輕患者。

臍帶血間充質干細胞在膝關節軟骨修復中的臨床療效與安全性分析

1. 臨床療效

促進軟骨再生與功能改善：UCB-MSC移植能夠推動膝關節軟骨的再生進程，有效改善關節功能，緩解疼痛癥狀，顯著提升患者的生活質量。

• 與自體軟骨細胞移植或微骨折手術相比較，在膝關節軟骨修復方面，UCB-MSC移植展現出相似甚至更優越的效果。特別是對于老年患者群體，UCB-MSC移植所帶來的益處尤為顯著。

相關作用機制：UCB-MSC具備高增殖能力、強大的分化潛能、良好的穩定性以及可塑性，這些特性是其發揮良好治療效果的關鍵因素。同時，UCB-MSC移植可通過多種復雜機制增強軟骨修復效果。

• 例如，它能夠對免疫反應進行調節，抑制炎癥反應的發生，促進血管生成，為組織修復提供必要的營養支持，還能刺激軟骨細胞的增殖與分化。其具體實現途徑是通過分泌多種生長因子、細胞因子以及外泌體，這些物質在細胞間通訊和組織修復過程中發揮著重要的調節作用。?

2. 安全性

現有良好表現：就目前已開展的UCB-MSC移植臨床研究結果來看，尚未發現感染、腫瘤以及免疫排斥等嚴重不良事件。

• 這表明UCB-MSC移植在膝關節軟骨修復的應用中，具有良好的安全性和耐受性。其低免疫原性、強大的免疫調節能力以及不存在倫理爭議等特點，為這種良好的安全性提供了有力保障。?

需加強評估監測：盡管目前臨床研究呈現出較好的安全性態勢，但不可忽視的是，現有臨床研究在安全性監測和報告方面存在不足。

因此，為了更全面、深入地了解UCB-MSC移植的安全性，有必要進一步強化對UCB-MSC移植的安全性評估和監測工作。這將有助于及時發現潛在的安全隱患，為UCB-MSC在膝關節軟骨修復領域的廣泛應用提供更加堅實的安全基礎。

臍帶血間充質干細胞治療膝骨關節炎臨床應用中的問題和局限性

盡管UCB-MSCs在膝關節軟骨修復前景良好，但仍存在局限： 

1.定義與鑒定標準不統一：國際上無UCB-MSC定義和鑒定標準共識，不同培養與處理方法影響其數量、質量等特性，體外培養還可能致表型改變、功能衰退及基因變異。需建立科學、準確、可靠、可重復的定義與鑒定標準，以及嚴格規范的質量控制體系，涵蓋細胞各環節，確保安全性與有效性。 

2.最佳劑量、途徑和時機不明：不同選擇影響UCB-MSC在體內歸巢、存活等功能，目前膝關節軟骨修復中無統一移植方案，劑量、途徑、時機各異致效果有別，且其體內功能受多種因素影響。應依損傷情況制定個性化方案，并長期隨訪評估。 

3.作用機制尚不明確：UCB-MSC在膝關節軟骨修復中的作用機制存不確定性與爭議，無確鑿證據表明其能直接分化為軟骨細胞參與再生，旁分泌影響軟骨代謝等過程也需更多驗證，其體內作用機制受多種因素調控，需多層次、多角度建立精準全面的作用機制模型。

4.遠期效果和安全性不明：UCB-MSC在體內是否出現衰老、突變等現象，是否引發并發癥，能否持續改善關節功能及延緩退行性變，均需長時間跟蹤觀察。目前多數臨床研究為短期隨訪，長期效果和安全性（>5年）不確定，需更長時間隨訪及更靈敏精準檢測方法評估。

結論與展望

UCB-MSCs作為有前途的干細胞來源，因易獲取、免疫相容性好且無倫理爭議，在膝關節軟骨修復中展現新興治療策略的潛力，但也面臨挑戰。 

1. 臨床效果肯定：大量臨床研究表明，UCB-MSCs移植能促進膝關節損傷處軟骨再生，改善患者關節功能與生活質量，減輕疼痛，安全性良好。

其具備向軟骨細胞分化潛能，通過分泌生物活性分子調控軟骨代謝、炎癥及修復再生過程，還能抑制免疫排斥，促進自身組織耐受。 

2. 存在問題與不足：當前臨床研究存在樣本量小、隨訪短、評價標準與客觀指標不統一等局限。國際上UCB-MSCs定義和鑒別標準未統一，體外培養可能致其表型、功能及基因改變。

最佳移植方案（劑量、途徑、時機）不明，作用機制不清，長期效果與安全性待確定，需更多高質量、大樣本、長期隨訪、多中心、隨機對照臨床試驗驗證。 

3. 未來展望：盡管面臨技術復雜與長期安全性等挑戰，UCB-MSCs在再生醫學仍潛力巨大。

隨著干細胞與組織工程技術發展，如干細胞外泌體、微膠囊化、基因編輯等技術可增強其生物活性；脫細胞軟骨細胞外基質等材料可構建更好載體支架；多模態成像等方法能更準確評估效果與安全性。

同時要加強研究與規范化，確保臨床應用合理合法。期待UCB-MSC在膝關節軟骨修復取得更多突破，造福患者。

參考資料：廖鐘凱MMed a,* .臍血間充質干細胞修復膝關節軟骨的臨床研究進展。醫學104(6):p e41402，2025年2月7日。數字編號：10.1097/MD.0000000000041402

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