3月9日，細胞治療先驅企業Mesoblast宣布，其間充質干細胞療法Remestemcel-L的上市申請（BLA）已經獲得FDA受理，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）兒童患者。（全球首個！間充質干細胞藥物上市）

Remestemcel-L是一款骨髓來源間充質干細胞療法，該療法具有免疫調節特性，可通過下調促炎細胞因子的產生、增加抗炎細胞因子的產生以及募集天然存在的抗炎因子，來減少SR-aGVHD相關炎癥細胞轉移到受累組織。

全球首個！間充質干細胞藥物上市獲FDA受理

關于類固醇難治性急性移植物抗宿主病

• 在過去二十年中，患有最嚴重SR-aGVHD的兒童或成人的生存結果一直沒有改善。針對12歲以下的兒童的治療方法較為匱乏，這意味著迫切需要一種可以改善兒童慘淡生存結果的療法。
• 大約50%接受同種異體骨髓移植 (BMT) 的患者會發生急性GVHD。全世界每年有超過 30,000名患者接受同種異體BMT，主要是治療血癌，其中約20%是兒科患者。SR-aGVHD 的死亡率高達90%，目前在美國尚無FDA批準的針對12歲以下SR-aGVHD兒童的治療方法。

關于Remestemcel-L

• Mesoblast的主要候選產品Remestemcel-L是一種經過培養和擴增的間充質干細胞，這些細胞來源于骨髓捐獻，移植方式是通過靜脈輸注給藥于患者。Remestemcel-L被認為具有免疫調節特性，可通過下調促炎細胞因子的產生、增加抗炎細胞因子的產生以及募集天然存在的抗炎因子來抵消SR-aGVHD中涉及的炎癥過程細胞和受累組織。
• 最初的（生物制品許可申請）BLA提交包含309名SR-aGVHD兒童接受remestemcel-L的臨床治療結果，在三個獨立的試驗中顯示出一致的治療反應和存活率。這些數據由該機構的腫瘤藥物咨詢委員會 (ODAC) 小組審查，該小組以 9:1 的比例投票支持 remestemcel-L 在兒童 SR-aGVHD患者中的療效。
• BLA重新補充提交臨床和生物標志物數據，包括來自高風險兒童的傾向性匹配研究，基于經過驗證的MAP生物標志物評分，比較Mesoblast3期試驗的25名兒童和27名對照兒童的結果，以及來自西奈山急性 GvHD 國際聯盟 (MAGIC) 數據庫的各種生物制劑，包括ruxolitinib。該研究表明，67%的高危兒童在接受remestemcel-L治療后28天內，均對治療產生積極反應，并在180天后成功存活，而在MAGIC組中，這一比例僅為 10%。
• 在BLA重新補充提交的數據中，還包含國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）對參加3期試驗的51名可評估SR-aGVHD患者進行的4年生存研究的結果。結果證明了早期 180天生存獲益的持久性，在一組主要患有C/D級疾病的兒童中，1年生存率為63%，2年生存率為51% (89%)，預計2年生存率僅為25 -38%使用最佳可用療法。

關于Mesoblast

• Mesoblast是開發同種異體（現貨）細胞藥物的世界領先者。該公司利用其專有的間充質譜系細胞治療技術平臺，建立了廣泛的后期候選產品組合，這些候選產品通過釋放抗炎因子來對抗和調節免疫系統，從而對嚴重炎癥做出反應，減少體內破壞性炎癥的發生。
• Mesoblast 擁有強大而廣泛的全球知識產權組合，旗下所有產品的主要市場保護期至少延長至2041年。該公司的專有制造工藝可冷凍保存、規模化生產現成的細胞藥物。這些細胞療法具有明確的藥用標準，計劃隨時可供全球患者使用。

該款干細胞療法的上市之路頗為曲折。2020年1月，Mesoblast遞交了該產品的上市申請。2020年08月， Remestemcel-L治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病兒童患者的療效獲得美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）9:1的壓倒性支持，該事件也受到了醫療界的廣泛關注。而FDA最終駁回了Mesoblast的上市文件，盡管其咨詢委員會投票認為其臨床數據能夠支撐上市，但FDA要求該公司提供更多臨床數據，至少包括一項額外的隨機臨床試驗數據。

從首次遞交到現在已經過了3年，這三年里Mesoblast多次與FDA溝通上市事宜，多次被拒，且遭受了來自同行的嘲笑。此次遞交的試驗數據終于得到了FDA認可，FDA認為此次重新提交的數據是一個完整的數據，并將PDUFA日期定為2023年8月2日。

SR-aGVHD 是異基因造血干細胞移植后的危及生命的并發癥，該領域目前處于相對空白的狀態，目前缺乏針對 12 歲以下兒童患者，尚無任何經批準的治療方法。如果remestemcel-L獲得FDA批準，這將是第一個在美國獲得批準的同種異體細胞藥物，也是第一個治療12歲以下SR-aGVHD兒童的藥物。據悉，在上次遞交上市時，Remestemcel-L已經過了10多年的臨床研究，其中主要研究項目有三項：

?GvHD001/002研究

GvHD001/002研究是一項在美國20個試驗站點開展的涉及55名兒童的3期單臂試驗，Remestemcel-L被作為一線療法，以治療類固醇療法無效的兒童aGvHD患者。與275研究的研究結果一致，該研究第28天總緩解率達到70%，與預先指定的45%控制值（70.4％VS45％，P=0.0003）相比，這更具有統計學意義。

?275研究

該項研究覆蓋了8個國家/地區的50個中心，納入了241名兒童SR-aGvHD患者，主要終點是第28天的總反應（OR）在65%的患者中實現。試驗結果顯示，第100天的總體存活率為67％，其中沒有達到第28天OR的患者第100天的總體存活率為39%，相比之下，達到第28天OR的患者100天內的存活率更高，達到82%。

?280研究

該研究是一項在7個國家/地區的72個試驗站點進行的，涉及260名患者（其中包括28名兒童）的3期隨機安慰劑對照試驗，Remestemcel-L或安慰劑作為二線治療，以治療SR-aGvHD患者。在疾病程度最嚴重的兒童和成年患者中，與安慰劑組相比，Ryoncil治療組第28天總緩解率達到58%，對照組為37％。在標準風險患者中，Ryoncil治療沒有顯著的益處。該研究的兒童患者中，Ryoncil治療組與安慰劑組相比，第28天總緩解率明顯更高，達到64％，而安慰劑組為36％。

此次補充的新數據

此次遞交的新的試驗數據主要包括參加 3 期試驗的兒童至少四年的新長期生存數據以及3期試驗中多項生物標志物的分析。

數據將3期試驗中25名接受remestemcel-L治療的兒童的療效數據與西奈山醫院數據庫中27名未接受remestemcel-L治療的兒童進行了比較。分析顯示，67%的remestemcel治療患者在28天內反應積極，六個月后存活，而數據庫中只有10%的患者具有相同的結果。

另一項為期四年的生存研究評估了來自3期試驗的51名患者，其中大多數患有C級或D級疾病，發現近三分之一的患者在一年后存活，超過一半的患者在過去兩年中幸存下來。

新技術的上市更為艱難

基于現有研究數據，FDA授予了remestemcel-L快速通道指定。Mesoblast頗為艱難的上市之路也給了我們一定的信號：即使療效得到了認可，即使所針對的疾病仍然處于一種無藥可治的狀態，但FDA對于干細胞這種新興的治療技術仍然持一種相對保守的態度。

在這三年多的時間里，Mesoblast百折不撓，不斷地與FDA進行“溝通”，FDA不斷地給到一些建議，然后Mesoblast根據這些建議不斷地改進臨床試驗或是做新的試驗，最終補足了FDA所要求的試驗數據才得以再度申報上市。這反映了新的治療手段想要獲批必須得到充分的療效和安全性數據驗證，且必須注重和監管機構的溝通。

Mesoblast的知識產權涵蓋了在澳大利亞、美國、歐洲、日本和中國等市場開發的一系列產品。公司總部設在澳大利亞，臨床研發中心設在美國，制造中心 (Lonza擁有)設在新加坡，這種布局也反映了公司的全球定位。

據悉，Remestemcel-L已經在日本上市，用于治療兒童激素急性移植物抗宿主病。此外，Mesoblast還擁有治療局限性炎癥疾病的藥物Rexlemestrocel，品牌名稱為REVASCOR，適應癥包括晚期心力衰竭和終末期缺血性心力衰竭。Mesoblast也在研究干細胞療法治療慢性下腰痛?？偟膩砜?，Remestemcel – L如果獲批，也將促進行業的發展。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-mesoblast-s-resubmission-of-the-biologic-license-application-for-remestemcel-l-in-children-with-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-as-a-complete-response-and-sets-goal-date-of-august-2-2023/

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