脂肪肝，特別是非酒精性脂肪肝病（NAFLD），在全球范圍內患病率逐年上升，已成為一個重要的公共健康問題。這種疾病不僅與肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂疾病密切相關，還可能進展為更嚴重的肝臟疾病，如肝硬化和肝癌。傳統的治療手段主要側重于生活方式的改變和藥物治療，但效果有限。近年來，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為脂肪肝的治療提供了新的策略。
脂肪肝的治療方法
目前，治療脂肪肝的方法主要包括生活方式的改變、藥物治療、中醫治療和干細胞療法等。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：
許多患者難以堅持健康的飲食和規律的運動，這是脂肪肝治療中的一個常見難題。而過度依賴藥物治療，如降酶藥物，可能會掩蓋病情的真實進展，導致患者放松對基礎性治療的重視。并且傳統治療方法對于某些患者可能效果有限，特別是對于重度脂肪肝或伴有肝功能異常的患者。
近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療脂肪肝作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為脂肪肝患者提供新的修復策略。
干細胞治療脂肪肝的原理和機制
- 分化能力：干細胞具有分化為肝細胞的潛能，這是干細胞治療脂肪肝的理論基礎。研究表明，干細胞可以分化成具有功能性的肝細胞，幫助恢復肝臟的正常功能。
- 免疫調節作用：干細胞能夠通過分泌多種免疫調節因子來減輕肝臟的炎癥反應，降低免疫細胞對肝臟的攻擊，從而減緩脂肪肝的進展。
- 抗纖維化：干細胞治療還有助于減緩或逆轉肝纖維化的進程，這是脂肪肝向肝硬化發展的關鍵步驟。干細胞通過抑制肝星狀細胞的激活和增殖，減少細胞外基質的沉積，從而對抗纖維化。
- 抗炎作用：干細胞能夠減少肝臟中的炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素6（IL-6）的產生，從而減少肝臟的炎癥損傷。
- 胰島素增敏：干細胞治療可能通過改善胰島素敏感性來調節糖脂代謝，這對于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療尤為重要，因為胰島素抵抗與肝臟脂肪積累密切相關。
- 調節脂質代謝：干細胞通過影響脂質代謝相關基因的表達，減少肝臟中的脂肪積累，改善脂肪肝的脂質代謝紊亂。
近10年國內有哪些醫院開展干細胞治療脂肪肝的臨床研究？
2015年5月26日，福建醫科大學福宗臨床學院肝膽外科聯合福建醫科大學附屬孟超肝膽醫院在國際期刊《Molecular Medicine Reports》上發表了一篇關于Intrahepatic transplantation of adipose?derived stem cells attenuates the progression of non?alcoholic fatty liver disease in rats（脂肪干細胞肝內移植可減緩大鼠非酒精性脂肪肝的進展）的研究成果。【1】
背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是影響各種人群整體健康的慢性肝損傷的主要原因之一。
方法：本研究將從Sprague-Dawley大鼠脂肪組織中分離的脂肪組織來源的干細胞（ADSC）通過門靜脈移植到高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟中，以減緩非酒精性脂肪性肝病的病情進展。
結果：脂肪干細胞移植降低了血清丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯和脂肪酸的水平，并降低了肝勻漿中丙二醛的含量。這些數據表明脂肪干細胞移植改善了肝功能，并降低了脂質代謝和氧化應激。此外，脂肪干細胞移植可減緩肝臟病理變化，減少脂質積聚，并下調促炎因子腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的血清水平。
結論：移植脂肪干細胞可減緩高脂飲食引起的非酒精性脂肪性肝病的疾病進展，因此可能為非酒精性脂肪性肝病的治療提供一種潛在的治療方法。
2017年12月20日，天津市中醫藥研究院附屬醫院檢驗科聯合天津醫科大學基礎醫學研究中心在國際期刊《Molecular Medicine Reports》上發表了一篇關于Mesenchymal stem cells reverse high?fat diet?induced non?alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice（間充質干細胞通過抑制小鼠CD4+T淋巴細胞逆轉高脂飲食引起的非酒精性脂肪肝）的研究成果。【2】
背景：盡管間充質干細胞 (MSC) 的多能性使其成為臨床應用的有吸引力的選擇。但目前，MSC治療非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的效果尚未受到太多關注。
方法：在本研究中，采用致密骨衍生方法分離小鼠MSC (mMSC)，并使用高脂飲食建立小鼠NAFLD模型。使用流式細胞術分析mMSC的免疫表型特征。
結果：致密骨衍生的間充質干細胞移植減少了高脂飲食引起的體重增加、皮下脂肪組織擴張、脂肪變性、小葉炎癥和肝纖維化。
結論：致密骨衍生間充質干細胞可能通過其抑制CD4+ T細胞活化的能力在非酒精性脂肪性肝病治療中發揮臨床價值。
2019年11月3日，解放軍總醫院在國際期刊《Stem Cells International?》上發表了一篇關于Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice（人臍帶間充質干細胞療法可改善肥胖2型糖尿病小鼠的非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。【3】
結果表明，人類臍帶間充質干細胞可以改善非酒精性脂肪肝疾病并逆轉db/db小鼠的代謝綜合征。因此，人類臍帶間充質干細胞可以作為患有非酒精性脂肪肝疾病的2型糖尿病患者的新型治療劑。
2021年12月23日，首都醫科大學附屬北京康復醫院聯合解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科在《解放軍醫學院學報》上發表了一篇關于間充質干細胞治療2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的機制研究的文章。【4】
背景：非酒精性脂肪肝患病率快速增長，已經成為威脅人類健康的主要代謝性疾病之一，但臨床治療手段非常有限。間充質干細胞因其強大的免疫調節作用被廣泛用于代謝性疾病研究，展現出廣闊的臨床應用前景。
目的：觀察臍帶間充質干細胞對2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的治療作用，并初步探討其作用機制。
方法：造模成功小鼠隨機分為模型組(NAFLD組，n=6)和間充質干細胞（MSCs）處理組(UC-MSCs組，n=6)，另選正常小鼠作為對照組(n=6)。臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）組小鼠給予尾靜脈輸注UC-MSCs，每周1次，連續4周，治療結束后檢測各組小鼠糖代謝、肝功能、脂代謝指標。
結果：與NAFLD組比較，UC-MSCs組小鼠的糖代謝明顯改善(P均<0.05)，血清轉氨酶及血脂水平明顯下降(P均<0.05)。HE結果顯示，對照組肝細胞形態正常，NAFLD組肝細胞呈彌漫性脂肪變，并見炎細胞灶浸潤，以上病理改變在UC-MSCs組得到明顯改善。炎癥因子檢測結果顯示，UC-MSCs治療后增高的促炎因子表達下調，降低的抑炎因子表達上調(P均<0.05)。
結論：臍帶間充質干細胞可以顯著減輕T2DM小鼠的脂肪肝，考慮與調節肝組織中巨噬細胞表型、減輕肝慢性炎癥相關。?
2022年9月12日，青島大學附屬醫院在期刊《Adipocyte》上發表了一篇關于Adipose-derived mesenchymal stem cell-secreted extracellular vesicles alleviate non-alcoholic fatty liver disease?via?delivering miR-223-3p（脂肪間充質干細胞分泌的細胞外囊泡通過遞送miR-223-3p緩解非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。【5】
這項研究闡明了脂肪間充質干細胞（ADSC-EVs）通過傳遞抗纖維化miR-223-3p和隨后的E2F1抑制來延緩非酒精性脂肪性肝病的進展，這可能表明裝載miR-223-3p的脂肪間充質干細胞是治療非酒精性脂肪性肝病的潛在方法。
2022年12月31日，山東中醫藥大學第二附屬醫院在國際知名期刊《柳葉刀》上發表了一篇關于Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1（間充質干細胞衍生的外泌體miR-24-3p通過靶向Keap-1改善非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。【6】
背景：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率在世界范圍內呈上升趨勢，其病因和發病機制尚不明確，目前尚無批準的有效治療方法。
結果：最初結果表明，人臍帶間充質干細胞(hUC-MSCs) 衍生的Exo治療顯著抑制了棕櫚酸(PA) 刺激的小鼠肝細胞中的脂質積累、活性氧(ROS) 生成和炎癥反應。間充質干細胞衍生的Exo給藥持續地改善了高脂飲食(HFD) 誘導的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中的代謝紊亂、肝功能障礙和脂肪變性。此外，來自間充質干細胞的Exo顯著減輕了HFD引起的肝臟脂質代謝紊亂、炎癥和氧化應激。
結論：研究表明間充質干細胞衍生的外泌體miR-24-3p通過靶向Keap-1信號發揮保肝作用，為非酒精性脂肪性肝病治療提供了潛在的治療價值。
2023年5月27日，南開大學醫學院聯合天津第一中心醫院在國際期刊雜志《Molecular and Cellular Biochemistry》上發表了一篇關于Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis（骨髓間充質干細胞來源的外泌體通過抑制鐵死亡減輕脂肪肝移植膽道缺血再灌注損傷）的文章。【7】
研究表明：我們發現鐵死亡在脂肪肝的缺血再灌注損傷中至關重要，而骨髓間充質干細胞衍生的外泌體可有效減輕缺血再灌注損傷和隨后的膽管纖維化。
2024年6月17日，解放軍醫學院、解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科和南開大學醫學院聯合在《解放軍醫學院學報》上發表了一篇關于臍帶間充質干細胞輸注對非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析。【8】
背景：2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)常并發，二者共患可加劇并發癥及靶器官的損害。近年來國內外間充質干細胞治療代謝病正在興起，但其臨床研究比較缺乏。
目的：分析臍帶來源的間充質干細胞(UC-MSC)對T2DM和NAFLD共病患者的治療效果。
方法：選取2015年10月—2018年12月就診于解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科的T2DM合并NAFLD患者，按照隨機化原則1∶1分配至臍帶間充質干細胞組和安慰劑組。
結果：在治療9周后，臍帶間充質干細胞組空腹血糖水平顯著低于治療前，并在治療9周和20周時顯著低于安慰劑組。同時，糖化血紅蛋白達標(<7.0%)比例在治療的第9周、第20周和第48周，臍帶間充質干細胞組患者顯著高于安慰劑組。
結論：臍帶間充質干細胞治療可在一定程度上改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現及脂質代謝狀況。?
干細胞治療脂肪肝的研究進展
截止2024年9月18日，國內萬方數據wanfangdata網站上搜索關于干細胞治療脂肪肝的相關文章研究成果有126條。
結論
干細胞療法為脂肪肝的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對傳統治療手段的依賴。隨著研究的深入和技術的成熟，我們有理由相信，干細胞治療將在脂肪肝治療中發揮越來越重要的作用。
本綜述認為，目前干細胞移植治療脂肪肝的技術遲遲未上市的原因有:
- 許多干細胞治療產品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
- 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產品臨床試驗提供技術指導。
- 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
- 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。
因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現其在臨床上的廣泛應用。
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【1】Pan F, Liao N, Zheng Y, Wang Y, Gao Y, Wang S, Jiang Y and Liu X: Intrahepatic transplantation of adipose?derived stem cells attenuates the progression of non?alcoholic fatty liver disease in rats. Mol Med Rep 12: 3725-3733, 2015.
【2】Wang H, Zhang H, Huang B, Miao G, Yan X, Gao G, Luo Y, Chen H, Chen W, Yang L, Yang L, et al: Mesenchymal stem cells reverse high?fat diet?induced non?alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice. Mol Med Rep 17: 3769-3774, 2018.
【3】Li, Bing, Cheng, Yu, Yu, Songyan, Zang, Li, Yin, Yaqi, Liu, Jiejie, Zhang, Lin, Mu, Yiming, Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice, Stem Cells International, 2019, 8628027, 12 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8628027
【4】高杰清,薛婧,李冰,等.間充質干細胞治療2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的機制研究[J].解放軍醫學院學報,2021,42(12):1298-1303.
【5】Lujian Zhu, Qin Wang, Maodong Guo, Hao Fang, Ting Li, Yin Zhu, Huimian Jiang, Peiguang Xiao & Minli Hu. (2024) Mesenchymal Stem Cell–Derived Exosomes in Various Chronic Liver Diseases: Hype or Hope?. Journal of Inflammation Research 17, pages 171-189.
【6】Xiaolin Du, Haiyan Li, Xingjun Han, Wenlu Ma,Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1,Biochemical and Biophysical Research Communications,Volume 637,2022,Pages 331-340,ISSN 0006-291X，https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.11.012.
【7】Tian, X., Wu, L., Li, X. et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis. Mol Cell Biochem 479, 881–894 (2024). https://doi.org/10.1007/s11010-023-04770-8
【8】趙健,王岳鵬,侯禹,等.臍帶間充質干細胞輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析[J].解放軍醫學院學報,2024,45(06):571-577+583.
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