導讀：基于間充質(zhì)干細胞易于獲取和培養(yǎng)并且不涉及倫理爭議的特性，并大范圍應用于治療各種疾病的臨床研究上，這也為脂肪肝患者帶來了希望。間充質(zhì)干細胞通過在改善2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝方面展現(xiàn)出積極療效，有望為該類患者提供新的治療途徑。

2024年6月，解放軍總醫(yī)院聯(lián)合解放軍醫(yī)學院以及南開大學醫(yī)學院在《解放軍醫(yī)學院學報?》上發(fā)表了一篇關于“臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析”的臨床觀察報告。^【1】

該研究闡述了臍帶間充質(zhì)干細胞輸注在改善T2DM合并NAFLD患者血糖控制、IR、脂質(zhì)代謝、肝功能及脂肪肝方面的效果，為未來針對這一共病的治療提供了新的方向和思路。

背景：2型糖尿病 (type2diabetes mellitus，T2DM) 和非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic  fatty  liver  disease，NAFLD) 常并發(fā)，二者共患可加劇并發(fā)癥及靶器官的損害。近年來國內(nèi)外間充質(zhì)干細胞治療代謝病正在興起，但其臨床研究比較缺乏。

目的：分析臍帶來源的間充質(zhì)干細胞 (umbilical cord-derived mesenchymal stem cell，UC-MSC) 對2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病共病患者的治療效果。

什么是脂肪肝？

脂肪肝，醫(yī)學術語為“脂肪性肝病”，是指肝臟內(nèi)脂肪含量異常增加，導致肝臟脂肪含量超過正常范圍的疾病。正常情況下，肝臟脂肪含量占肝臟總重量的3%至5%，當這一比例超過5%時，即被定義為脂肪肝。脂肪肝分為兩種主要類型：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精性脂肪肝病（AFLD）。

什么是2型糖尿病？

2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病，其特點是人體自身能夠產(chǎn)生胰島素，但細胞無法對其做出反應，使胰島素的效果大打折扣。通常主要是由于胰島素抵抗，合并有相對性胰島素分泌不足所致的一類疾病，可發(fā)生在任何年齡，但多見于成人，常在40歲以后起病，起病多隱匿，癥狀相對較輕，易被患者忽視，癥狀如下：

• 三多一少：多飲、多食、多尿、體重減輕。但不是每個2型糖尿病患者都有典型的“三多一少”癥狀。
• 其他癥狀：視力下降、手足麻木、傷口難以愈合等。

2型糖尿病病情比較和緩、隱蔽，早期可能沒有任何不適癥狀。隨著病情的發(fā)展，癥狀會加劇，并可能導致一些潛在的危險并發(fā)癥。

2性糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治療方法

目前針對2性糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的治療方法主要集中在生活方式改變、口服降糖藥物和減重治療。然而，這些干預措施不能充分解決胰島素抵抗(IR)和脂代謝紊亂問題。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，因其再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性而展現(xiàn)出潛力，為脂肪肝患者提供新的修復策略。并且已有研究顯示，使用干細胞治療脂肪肝患者是安全可行的。

因此，迫切需要創(chuàng)新療法來改善IR和脂代謝紊亂，治療T2DM和NAFLD共病。近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，因其再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性而展現(xiàn)出潛力，為脂肪肝患者提供新的修復策略。并且已有研究顯示，使用干細胞治療脂肪肝患者是安全可行的。

糖尿病+脂肪肝患者65例：解放軍總醫(yī)院證明干細胞能夠有效控制血糖和改善肝功能

本研究是基于一項前瞻性、單中心、隨機、雙盲臨床試驗 (NCT02302599) 的事后分析，該試驗經(jīng)解放軍總 醫(yī)院第一醫(yī)學中心倫理委員會批準。

方法：研究前瞻性招募了2015年10月—2018年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心就診的糖尿病加脂肪肝患者，按納入和排除標準進行患者選擇。符合標準的患者被隨機分為兩組，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）組和安慰劑組，分別對應接受UC-MSC靜脈輸注和安慰劑給藥。

共65例符合標準的患者納入本研究，其中UC-MSC組33例，安慰劑組32例。兩組年齡、性別、血糖控制指標、IR指標和血生化結果等一般基線資料均無統(tǒng)計學差異。（見表1）

干細胞注射方式：UC-MSC組患者在肘正中靜脈輸注UC-MSC懸液100mL，依據(jù)患者體質(zhì)量加入1×10⁶/kg 的臍帶間充質(zhì)干細胞。兩組均輸注3次，間隔4周。

結果

01. 臍帶間充質(zhì)干細胞治療后不同時間點脂質(zhì)代謝和肝功能情況比較

TG水平通常指的是血液中甘油三酯的含量。

TC在醫(yī)學中通常是指總膽固醇（Total Cholesterol）。

ALT（丙氨酸氨基轉移酶）是一種主要存在于肝臟細胞中的酶，是評估肝臟健康狀況的重要指標，常用于檢測和監(jiān)測肝病，如肝炎、肝硬化、脂肪肝等

GGT（γ-谷氨酰轉移酶）是一種酶，主要存在于肝臟、胰臟、腎臟、脾臟、腦、肺臟、骨骼等組織中。GGT的水平升高通常表明肝臟或膽管可能有損傷或疾病。

• 臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）組TG水平在第9周和第20周顯著下降 (P=0.001，p＜0.001)。第20周時，UC-MSC組TG水平較安慰劑組更低[M(IQR)：1.34(1.15 ~1.97) mmol/L vs 1.89(1.30~2.80) mmol/L，P=0.033]。(見圖1A)
• TC在第9周和第48周顯著低于治療前水平 (P=0.002，P=0.038)。(見圖1B)
• UC-MSC組ALT水平在第9周和第20周顯著降低(P=0.036，P=0.001)。(見圖1C)
• GGT在第9周、第20周和第48周時顯著低于基線 (P＜0.005)。(見圖1E)

02. 臍帶間充質(zhì)干細胞治療后不同時間點脂肪肝逆轉率比較

• 治療后第20周，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）組15例超聲結果顯示脂肪肝逆轉，顯著多于安慰劑組 (45.45%vs18.75%，P=0.021)。兩組間差異的OR(95% CI) 為3.611(1.177 ~ 11.083)。（見圖2）
• 治療后48周，UC-MSC組和安慰劑組肝超聲脂肪肝逆轉例數(shù)均為6例，差異無統(tǒng)計學意義。

03. 臍帶間充質(zhì)干細胞治療后不同時間點ZJU指數(shù)和FIB-4指數(shù)變化比較

ZJU指數(shù)是一種用于評估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）風險的生物化學評分系統(tǒng)。

FIB-4指數(shù)（Fibrosis Index Based on Four Factors）是一種用于評估肝纖維化程度的血液生化指標。

• 組別的主效應不顯著 (F=1.215，P=0.276，偏 η2=0.023)；測量次數(shù)的主效應顯著 (F=6.927，P=0.001，偏 η2=0.120)；測量次數(shù)與組別的交互效應顯著 (F=3.563，P=0.027，偏η2=0.065)。
• 簡單效應結果顯示，與基線比較，臍帶間充質(zhì)干細胞組的ZJU指數(shù)在9周、20周和48周時均顯著下降 (P＜0.05)；在第20周時，UC-MSC組的ZJU指數(shù)顯著低于安慰劑組 (P=0.028)。（見圖3A）
• 兩組FIB-4指數(shù)在各時間點較基線水平均無顯著變化 (P＞0.05)。

04. 臍帶間充質(zhì)干細胞治療后兩組血糖控制指標比較

FPG是指空腹血糖。

HbA1c是指糖化血紅蛋白

• 臍帶間充質(zhì)干細胞治療組 ， 第9周的FPG顯著低于治療前水平(P=0.001)，并在第9周和第20周時顯著優(yōu)于安慰劑組[(7.46±1.79) mmol/Lvs(8.19±1.95) mmol/L，P=0.007(7.51±1.77) mmol/Lvs (9.10±2.78) mmol/L，P=0.002]。（見圖4A）
• 此外 ， UC-MSC組在第9周、 第20周和第48周的HbA1c控制達標率均顯著高于安慰劑組(60.60%vs28.10%，P=0.008； 51.50%vs25.00%，P=0.028；48.50%vs12.50%；P=0.002)。（見圖4B）

05. 臍帶間充質(zhì)干細胞治療后不同時間點IR改善情況比較

GIR通常指的是葡萄糖產(chǎn)生率。

• 臍帶間充質(zhì)干細胞組GIR在治療后第9周和第48周時顯著提高，分別為 (4.05 ± 1.69) mg/(min·kg)和 (4.77 ± 1.70) mg/(min·kg) (P＜0.001)。而安慰劑組未見顯著變化。
• 第48周時，UC-MSC組GIR顯著高于安慰劑組 [(4.77±1.70) mg/(min·kg) vs (3.57±1.76) mg/(min·kg)  ，P=0.007]。（見圖5）

安全性評估：患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細胞移植相關的重大不良事件。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細胞治療可在一定程度上改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況。 

討論

本次事后分析抽取其中2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的病例，主要探討了UC-MSC對于T2DM合并NAFLD患者在血糖控制、IR、脂質(zhì)代謝、肝功能、脂肪肝及肝纖維化改善方面的治療效果。

結果顯示，UC-MSC輸注使患者的空腹血糖顯著降低。特別值得一提的是，與安慰劑組相比，UC-MSC治療組有更多參與者的HbA1c水平達到控制目標 (＜7.0%)，這一發(fā)現(xiàn)為UC-MSC改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制提供了有力證據(jù)。

在肝超聲方面，治療20周后UC-MSC組患者的脂肪肝逆轉率高達45.45%，顯著優(yōu)于安慰劑組。

本研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSC治療能顯著降低ZJU指數(shù)，并在治療20周時達到最低點，顯著低于安慰劑組，進一步印證了UC-MSC在NAFLD改善方面的潛在益處。

此外，UC-MSC治療對TG等脂質(zhì)代謝和肝功能指標亦展現(xiàn)出改善效果。作為NAFLD病理機制中的核心指標 ^【2】，TG在本研究中的變化趨勢與NAFLD的改善表現(xiàn)出一致性，隨訪期間的各個時間點均較基線水平有所下降，在第20周時與安慰劑組相比有明顯改善。UC-MSC組的TC、ALT和GGT等脂代謝和肝功能指標也表現(xiàn)出不同程度的改善。

值得注意的是，雖然UC-MSC治療的效果隨時間提升，但在48周時各指標似乎趨向于回歸到基線水平，這提示治療可能具有時效性。因此，本研究結果支持在首次治療后，UC-MSC的療效隨時間提高，在20周時達到最佳效果，但長期有效性和治療持續(xù)性仍需進一步研究與探索。

結論

研究發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞治療減少了2型糖尿病加脂肪肝患者的每日胰島素需求，降低了HbA1c水平，脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況并以時間依賴性方式改善了胰島素抵抗。

患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細胞移植相關的重大不良事件，靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細胞是一種安全有效的方法，臍帶間充質(zhì)干細胞移植可能是2型糖尿病加非酒精性脂肪性肝病患者的潛在治療選擇。

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【1】趙健, 王岳鵬, 侯禹, 馬旺田, 母義明, 谷偉軍. 臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析[J]. 解放軍醫(yī)學院學報, 2024, 45(6): 571-577, 583. DOI: 10.12435/j.issn.2095-5227.2024.071

【2】Rong  SX， Xia  MF， Vale  G， et  al.  DGAT2  inhibition  blocks SREBP-1 cleavage  and  improves  hepatic  steatosis  by  increasing phosphatidylethanolamine  in  the  ER［J］. Cell  Metab， 2024，36（3）：617-629.

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