干細(xì)胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素產(chǎn)生并減少更年期癥狀

卵巢早衰（POF）是一種相對(duì)常見的疾病，影響1-3%的成年女性。當(dāng)40歲以下的女性卵巢功能喪失時(shí)，就會(huì)發(fā)生卵巢早衰。原因主要是醫(yī)源性或特發(fā)性的。閉經(jīng)和不孕是最重要的臨床表現(xiàn)。

迄今為止，尚無(wú)治療干預(yù)被證明可有效恢復(fù)卵巢早衰患者的生育能力。通過(guò)激素操縱來(lái)刺激卵巢功能的嘗試通常被證明是不成功的，并且患者通常求助于卵子捐贈(zèng)來(lái)實(shí)現(xiàn)懷孕。

迄今為止，尚無(wú)治療干預(yù)被證明可有效恢復(fù)卵巢早衰患者的生育能力。通過(guò)激素操縱來(lái)刺激卵巢功能的嘗試通常被證明是不成功的，并且患者通常求助于卵子捐贈(zèng)來(lái)實(shí)現(xiàn)懷孕。在我們的臨床前工作中，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的卵巢內(nèi)給藥能夠恢復(fù)卵巢激素的產(chǎn)生，重新激活卵泡發(fā)生。

干細(xì)胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素產(chǎn)生并減少更年期癥狀

這兩年在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上發(fā)表了一篇《卵巢內(nèi)注射自體人間充質(zhì)干細(xì)胞可增加卵巢早衰女性的雌激素產(chǎn)生并減少更年期癥狀：兩例病例報(bào)告》。兩則案例表明干細(xì)胞移植可能是卵巢早衰（POF）潛在的治療方法。

案例

根據(jù)以下納入標(biāo)準(zhǔn)招募患者進(jìn)入研究：年齡超過(guò)18歲，原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)至少6個(gè)月，至少兩個(gè)絕經(jīng)期促卵泡激素 (FSH) 水平 (> 40IU/L)，正常核型46，XX，并且存在至少一個(gè)卵巢。

該研究得到了奧古斯塔大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（編號(hào) 723327-2）的批準(zhǔn)，只有在患者簽署知情同意書后才開始研究程序。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)在表中???表格1。此外，將間充質(zhì)干細(xì)胞注射到右側(cè)卵巢之前和之后12個(gè)月的激素水平總結(jié)在表中???表格2。

干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的第一個(gè)案例：一名36歲的白人女性出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)4年。她是來(lái)自加拿大多倫多地區(qū)的兒科牙醫(yī)。她于2009年結(jié)婚，并立即開始使用復(fù)方口服避孕藥3年以延遲生育。在她于2012年1月停止服用口服避孕藥嘗試懷孕后，她的月經(jīng)再也沒有來(lái)過(guò)，而且她還出現(xiàn)了閉經(jīng)。入院時(shí)，她所有的常規(guī)術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常，見表???3。

干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的第二個(gè)案例：一名42歲的白人女性，G0P0，出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)。她是一名科學(xué)家，在費(fèi)城坦普爾大學(xué)獲得博士學(xué)位，專注于慢性阻塞性肺病。她表現(xiàn)為高FSH (155IU/L) 和正常核型 (46,XX)。直到2014年，她的月經(jīng)一直正常。然后，她被診斷出患有左側(cè)卵巢大囊腫，需要進(jìn)行手術(shù)。她接受了機(jī)器人腹腔鏡檢查，但不得不改為中線開腹手術(shù)，她接受了左卵巢切除術(shù)和子宮肌瘤切除術(shù)。手術(shù)后，她出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)，然后被診斷為POF。

她和病例1中的患者根據(jù)對(duì)他們的醫(yī)療、手術(shù)和社會(huì)史以及體檢的篩查均符合納入本研究的標(biāo)準(zhǔn)。

方法

腹腔鏡和右卵巢直接注射

我們使用腹腔鏡將收獲的BMSCs (4ml) 直接注射到右側(cè)卵巢中。將相似量（4ml）的生理鹽水注射到左側(cè)卵巢中作為對(duì)照。在案例2中，沒有這樣做，因?yàn)榛颊咧霸邮苓^(guò)左卵巢切除術(shù)。使用5毫米注射器（22號(hào)針頭）進(jìn)行注射。助手使用無(wú)創(chuàng)傷抓握器牢牢固定卵巢（圖1）。

外科醫(yī)生通過(guò)卵巢囊的一個(gè)入口將針頭插入卵巢中心，并在5分鐘內(nèi)緩慢注射細(xì)胞濃縮物，以使卵巢逐漸擴(kuò)張。注射完所有溶液后，將針頭在原位再放置5分鐘，作為塞子，以避免注射的細(xì)胞從卵巢中回流。

a注射前萎縮的卵巢（綠色箭頭）（低放大倍數(shù)）。b注射前萎縮的卵巢（綠色箭頭）（放大）。c腹腔鏡抓握器（綠色箭頭）通過(guò)干細(xì)胞注射器（紅色箭頭）在注射過(guò)程中穩(wěn)定卵巢。d萎縮的卵巢（綠色箭頭）在注射過(guò)程前穩(wěn)定到位。e注射干細(xì)胞。f子房（綠色箭頭）注射過(guò)程接近尾聲（注意腫脹和卵巢大小明顯增加。）

主要評(píng)估指標(biāo)

經(jīng)陰道超聲成像：MSC植入后，使用標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)陰道超聲技術(shù)在1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積和竇卵泡計(jì)數(shù) (AFC)。

血清激素水平生化評(píng)價(jià)及癥狀評(píng)價(jià)：在移植后1周和1、3、6、9和12個(gè)月檢查血清激素譜。檢查的激素包括FSH、LH、抗苗勒管激素 (AMH)、E2和黃體酮。使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)通過(guò)放射免疫測(cè)定法對(duì)血清激素進(jìn)行定量。兩名患者都向研究協(xié)調(diào)員自我報(bào)告了癥狀。

結(jié)果

將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)腹腔鏡注射到右側(cè)卵巢中。左側(cè)卵巢（在第一種情況下）進(jìn)行了假手術(shù)以進(jìn)行控制（圖1）。注射后，右側(cè)卵巢的體積顯著增加，證實(shí)了卵巢內(nèi)的正確注射和細(xì)胞遞送。

干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的第一個(gè)案例：

測(cè)試卵巢的卵巢體積從注射前的0.63cm³增加到隨訪第1周的2.5cm³ ，然后在3周后增加到2.05cm³。第3個(gè)月和第6個(gè)月的隨訪顯示卵巢體積穩(wěn)定，分別測(cè)量為2.3cm³和2.7cm³，在第7個(gè)月恢復(fù)月經(jīng)后體積增大（圖2）。???這些數(shù)據(jù)表明，右側(cè)卵巢對(duì)原位BMSC注射有特異性反應(yīng)。此外，我們注意到BMSC植入后血清雌激素水平總體升高（圖3）。

間充質(zhì)干細(xì)胞植入前和MSC植入后1周，雌激素水平<10.9pg/ml，增加了3倍至20pg/ml（圖3）。MSC注射后6個(gè)月，雌激素水平達(dá)到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也有變化，如圖1和圖4所示。圖4和???圖5分別，但與術(shù)前水平相比，BMSC植入后血清黃體酮水平、抗苗勒管激素水平或竇卵泡計(jì)數(shù)未觀察到變化。

干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的第二個(gè)案例：

我們?cè)?個(gè)月的隨訪中觀察到雌激素水平升高。FSH、LH或孕酮水平?jīng)]有變化。不幸的是，由于該患者的不依從性，我們遺漏了一些關(guān)于血清激素組的數(shù)據(jù)。兩名患者都報(bào)告了更年期癥狀的減少，例如潮熱、盜汗和性交疼痛。兩名患者均在BMSC植入后7個(gè)月報(bào)告了1次月經(jīng)事件（陰道出血3天，量為輕度至中度）。

討論：兩項(xiàng)案例表明，干細(xì)胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素產(chǎn)生并減少更年期癥狀，第一個(gè)病例的結(jié)果表明，將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到POF患者的卵巢中具有可測(cè)量/可量化的效果，并且具有可喜的結(jié)果，這可能使該方法成為未來(lái)這些患者的潛在治療選擇。

我們的數(shù)據(jù)顯示了對(duì)卵巢體積的直接影響，這種影響在以下評(píng)估中持續(xù)存在。在1周和1、3、6 和9個(gè)月的隨訪中，血清雌激素水平持續(xù)升高。并且?guī)椭鷥擅M(jìn)行更年期逆轉(zhuǎn)。

結(jié)論：我們的研究揭示了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入卵巢早衰患者卵巢后觀察到的令人鼓舞的初步數(shù)據(jù)。

在術(shù)前評(píng)估中觀察到的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸送到卵巢減少了更年期癥狀。接受治療的患者能夠在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后7個(gè)月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)。此外，我們的研究沒有報(bào)告并發(fā)癥或安全問(wèn)題。

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