干細胞移植治療帕金森病的新突破 (2023)

了解帕金森病的病因、癥狀和治療方案，包括實驗性干細胞療法和藥物、手術和康復療法等傳統療法。了解多巴胺激動劑的局限性和副作用，以及基因突變如何在帕金森病的發展中發揮作用。

帕金森病是一種進行性疾病，會影響運動，并可能導致顫抖、僵硬以及協調和平衡困難。干細胞療法是一種新的實用治療方法，旨在減少神經炎癥、調節免疫系統并替換或修復因帕金森病而丟失或受損的大腦中產生多巴胺的細胞。

本文將討論干細胞療法對帕金森病的潛在益處和風險，以及它與藥物、手術和康復療法等傳統治療方案的比較。

帕金森氏病的干細胞療法是一種治療方法，涉及使用干細胞（可以發育成各種類型的特化細胞的未分化細胞）來替換或修復與帕金森氏病相關的大腦中受損或丟失的細胞。干細胞通過靜脈注射進入體內，并通過稱為歸巢的過程發現炎癥和損傷區域。

干細胞的主要機制是減少炎癥（包括神經炎癥）和調節免疫系統。干細胞療法旨在通過免疫調節在較長時間內防止疾病進展。干細胞治療帕金森病的第二個好處是幫助恢復帕金森病中喪失的產生多巴胺的腦細胞的正常功能，并改善運動癥狀、震顫、僵硬和運動困難。

干細胞移植技術是最新的帕金森病療法之一

幾項使用動物模型的臨床前研究表明，間充質干細胞 (MSC)對帕金森病具有潛在益處。已進行的研究通常顯示出積極的結果；但是，它們通常很小，并且使用了不同的移植方法和間充質干細胞 (MSC) 來源。

間充質干細胞治療帕金森病：當前研究進展

干細胞療法可能通過替換和修復腦內受損的產生多巴胺的神經細胞來治療帕金森病。2016年發表在《干細胞轉化醫學》雜志上的一項研究報告了將骨髓間充質干細胞移植到12名帕金森病患者大腦中的I期臨床試驗結果。

該研究發現移植是安全的，患者的運動功能得到改善，帕金森病癥狀的嚴重程度降低。

Neelam K.Venkataramana及其同事進行的研究發現，7名年齡在22至62歲之間的帕金森病患者在接受間充質干細胞治療后，其統一帕金森病評定量表(UPDRS)顯著改善了38%。

平均病程為14.7±7.56年被招募參加前瞻性、非對照、單劑量、單側自體骨髓間充質干細胞 (BM-MSCs) 移植的初步研究。患者在移植后隨訪36個月。

2016年，發表在《干細胞轉化醫學》雜志上的一項研究報告了將骨髓間充質干細胞移植到12名帕金森病患者大腦中的I期臨床試驗結果。研究結果表明，移植手術是安全的，患者的運動功能得到改善，帕金森病相關癥狀也有所減輕。這可能意味著患者可以替代傳統療法，包括多巴胺激動劑和用于人工調節大腦中多巴胺生成的酶抑制劑。 ⁽⁵⁾

2019年，發表在Journal of Translational Medicine上的一項研究報告了I/IIa期臨床試驗的結果。來自臍帶的間充質干細胞被移植到10名帕金森病患者的大腦中。該研究發現移植是安全的，患者的運動功能得到改善，帕金森病癥狀的嚴重程度降低。⁽⁶⁾

2020年，發表在《帕金森病雜志》上的另一項研究報告了I/IIa期臨床試驗的結果。來自脂肪組織的間充質干細胞被移植到16名帕金森病患者的大腦中。該研究發現移植是安全的，患者的運動功能得到改善，帕金森病癥狀的嚴重程度降低。⁽⁷⁾

使用細胞療法治療神經退行性疾病的想法已經存在了幾十年，最著名的是帕金森病，各種細胞移植研究都取得了成功。

根據Nathan P.Staff等人最近的一項研究：“間充質干細胞在神經系統疾病中發揮有益作用的確切機制仍在闡明中，但似乎有多種不同的機制可能起作用。”

首先，MSCs已被證明可以分泌神經營養生長因子，包括神經膠質細胞衍生的神經營養因子 (GDNF)、血管內皮生長因子和腦源性神經營養因子 (BDNF)，這些因子在特定的培養條件下可以進一步增強。在許多神經元損傷的臨床前模型中，包括ALS、PD和MSA轉基因動物和神經損傷模型，神經營養生長因子已被證明可以提高神經元的存活率。?

其次，間充質干細胞可以強烈調節免疫系統并幫助傷口愈合，這種機制已被用于治療移植物抗宿主病和克羅恩病等疾病。從神經退行性的角度來看，人們越來越認識到神經炎癥起著重要的病理機制作用。”

帕金森病的干細胞療法仍被認為是探索性的，需要更多的研究來確定其長期有效性。然而，使用間充質干細胞 (MSC) 進行的臨床前和臨床研究表明，它對治療帕金森病具有令人興奮的益處，包括：

1. 替換或修復大腦中丟失或損壞的多巴胺生成細胞。
2. 改善運動功能并減輕震顫、僵硬和運動困難等癥狀。
3. 減少大腦中的炎癥和氧化應激，這被認為有助于帕金森病的發展。
4. 免疫系統功能的改善導致病情穩定或可能延長緩解期。

目前的研究表明，干細胞療法可能會改善與該病癥相關的多種癥狀，例如：

• 震顫：干細胞可能能夠替代或修復大腦中丟失或受損的多巴胺生成細胞，這有助于減少震顫。
• 運動遲緩（運動遲緩）：干細胞可以改善大腦中產生多巴胺的細胞的功能，這有助于改善運動遲緩。
• 剛性：干細胞可以減少大腦中的炎癥和氧化應激，這有助于降低剛性。
• 運動障礙（異常運動）：干細胞可以改善大腦中產生多巴胺的細胞的功能，這有助于減少運動障礙。
• 姿勢不穩：干細胞可能能夠改善大腦中產生多巴胺的細胞的功能，這有助于減少姿勢不穩。
• 重要的是要注意，這些是基于臨床前和臨床研究的潛在益處。需要更多的研究來證實這些結果，并確定最佳的移植方法和帕金森病的最佳干細胞來源，然后才能將其廣泛用作治療方法。

輔助療法以幫助康復

言語治療、職業治療和物理治療等傳統療法可以通過解決由疾病引起的運動癥狀和功能限制來幫助改善干細胞治療帕金森病的結果。干細胞療法可以通過增加患者的能量和活動能力，為尋求傳統康復選擇開辟新途徑。

1. 言語治療：可以幫助帕金森氏病患者改善受疾病影響的言語和交流能力。這可以幫助改善患者的溝通和參與社會活動。
2. 職業治療：可以幫助帕金森病患者提高他們進行日常活動的能力，例如穿衣、梳理和進食。職業治療師可以教患者策略和技巧，以改善他們的協調和平衡并降低跌倒風險。
3. 物理治療：可以幫助帕金森病患者提高力量、柔韌性和耐力。物理治療師可以教患者鍛煉，以改善他們的運動功能并減輕癥狀的嚴重程度。

通過這種方式，這些傳統療法可以與干細胞療法協同工作，為治療帕金森病提供綜合方法。標準康復療法可以幫助改善由疾病引起的癥狀和功能限制。相比之下，干細胞療法可以解決潛在的疾病過程，并有助于改善患者的整體生活質量。

根據目前臨床研究和和內部數據，表明使用間充質干細胞 (MSC) 的再生療法通常被認為是安全的。

在已經進行的臨床試驗中，間充質干細胞移植是安全的，沒有嚴重不良反應的報道。報告的最常見的短期副作用是輕微的，例如頭痛、惡心和疲勞。這些副作用是暫時的，并在干細胞輸注后數小時內自行消退。

干細胞治療帕金森病安全有效

根據Venkataraman及其同事進行的一項研究，“在面部表情、步態和凍結發作等癥狀中發現了主觀改善；2 名患者顯著減少了PD藥物的劑量。這些結果表明我們的方案似乎是安全的，并且沒有PD患者干細胞移植后出現嚴重不良事件。” 正如Brian Snyder在2005年進行的一項研究中所述 ，

干細胞具有提供幾乎無限供應的優化多巴胺能神經元的潛力，與胎兒中腦移植相比，可以提供增強的益處。干細胞現在已被證明能夠分化為多巴胺神經元，這些神經元在帕金森病動物模型中移植后提供益處。

干細胞療法是一種相對較新的實驗性帕金森病治療方法，它在幾個方面與傳統治療方案不同：

藥物：干細胞療法旨在替換或修復大腦中丟失或受損的多巴胺生成細胞，而治療帕金森病的傳統藥物，如左旋多巴療法和多巴胺激動劑，旨在增加大腦中的多巴胺水平或模仿多巴胺的作用。

手術：干細胞療法涉及將干細胞移植到體內，而傳統的帕金森氏病手術，如深部腦刺激 (DBS)，包括將電極植入大腦，以將電脈沖傳送到大腦的特定區域受疾病影響。

康復治療：傳統的康復治療，如言語、職業和物理治療，可以增強干細胞治療的效果。研究表明，積極的生活方式和康復可以改善干細胞治療的效果。

有效性：干細胞治療帕金森病的有效性仍在研究中，需要更多的研究來證實臨床前和臨床研究的結果，而傳統的帕金森病治療方案已經使用多年，療效良好已確立的。

風險：如果遵循適當的程序，干細胞療法被認為是安全的；然而，它仍然被認為是實驗性的，需要更多的研究來確定這種治療的長期有效性。帕金森病的傳統治療方案可能存在潛在風險，但這些風險已得到充分研究。

需要注意的是，治療帕金森病的最佳方法將取決于患者個體的癥狀和疾病的進展，患者在做出決定前務必咨詢醫生并仔細權衡每種治療方法的潛在風險和益處。

多巴胺激動劑，如左旋多巴 (L-DOPA)，是模擬大腦中多巴胺作用的藥物，通常用于治療帕金森病。然而，使用多巴胺激動劑有一些限制和副作用：

1. 耐受性和有效性喪失：隨著時間的推移，多巴胺激動劑的療效會隨著大腦對藥物的反應減弱而降低，這被稱為耐受性。
2. 運動障礙：長期使用多巴胺激動劑會導致運動障礙，這是一種異常的不自主運動障礙，可能會很嚴重并使人虛弱。
3. 惡心和嘔吐：多巴胺激動劑可引起惡心和嘔吐，這可能會很嚴重并使人虛弱。
4. 嗜睡和疲勞：多巴胺激動劑可引起疲倦和疲勞，影響患者進行日常活動的能力。
5. 幻覺和混亂：多巴胺激動劑會引起幻覺和混亂，這可能會很嚴重并且使人虛弱。
6. 低血壓：多巴胺激動劑可引起低血壓，從而導致頭暈和昏厥。
7. 便秘：多巴胺激動劑會引起便秘，這可能會讓人不舒服并導致其他健康問題。
8. 失眠：多巴胺激動劑會影響心理健康并引起失眠，影響患者的睡眠能力并導致其他健康問題。

重要的是要注意這些是潛在的副作用；不是每個人都會體驗到它們。此外，這些副作用的嚴重程度和發生率可能因人而異。因此，患者在服藥前務必咨詢醫生并仔細權衡多巴胺激動劑的潛在風險和益處。

考慮到間充質干細胞分泌神經營養因子、調節炎癥，甚至可能充當線粒體“供體”的能力，因此人們對使用 MSCs治療PD和多種動物有很大興趣也就不足為奇了。研究顯示出希望。

2022年12月22日，來昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院的李天晴、季維智團隊在npj Parkinson’s Disease在線發表了題為“Genetically engineered mesenchymal stem cells with dopamine synthesis for Parkinson’s disease in animal models”（DOI：10.1038/s41531-022-00440-6）的文章，團隊成員在長達8年的時間內開發出用于帕金森疾病（PD）治療的可持久穩定分泌多巴胺的基因工程化間充質干細胞 (DOPA-MSCs)，移植到大鼠和猴PD模型后，DOPA-MSC通過恢復紋狀體多巴胺水平，實現中腦多巴胺環路的原位重建，并快速（2周左右）恢復急性和慢性PD猴模型的運動和非運動障礙缺陷。長達5年結果的評價證明了該方法治療PD的安全性和有效性，為PD治療提供了重要的新策略。

在幾項使用PD毒性損傷嚙齒動物模型的研究中，治療導致運動功能改善、黑質紋狀體系統保護和紋狀體多巴胺釋放改善。

有或沒有預先分化的臍帶來源的MSCs也報道了類似的效果。例如，最近的一項研究報告了運動功能的改善、小膠質細胞激活的減少以及與局部產生營養因子相關的TH免疫反應性喪失的減少。

參考：

(1) Venkataramana, N. K., Kumar, S. K. V., Balaraju, S., Radhakrishnan, R. C., Bansal, A., Dixit, A., … Totey, S. M. (2009, August 6). Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease. Retrieved from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931524409002205#!

(2) Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. (n.d.). Retrieved from https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/unified-parkinsons-disease-rating-scale

(3) Department of Neurosurgery Department of Neurology and Neuroscience. (n.d.). Stem cell treatment for Parkinson’s disease: an update for.. : Current Opinion in Neurology. Retrieved from https://journals.lww.com/co-neurology/Abstract/2005/08000/Stem_cell_treatment_for_Parkinson_s_disease__an.5.aspx

(4) Staff, N. P., Jones, D. T., & Singer, W. (2019, May). Mesenchymal stromal cell therapies for neurodegenerative diseases. Mayo Clinic proceedings. Retrieved January 26, 2022, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6643282/

(5) Safety and feasibility of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in patients with Parkinson’s disease: a phase I clinical trial” – Published in the journal “Stem Cells Translational Medicine” in 2016.

(6) Safety and feasibility of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease patients: a phase I/IIa clinical trial” – Published in the Journal of Translational Medicine in 2019.

(7) Safety and Feasibility of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Parkinson’s Disease Patients: A Phase I/IIa Clinical Trial” – Published in the Journal of Parkinson’s Disease in 2020.

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