2型糖尿病 (T2DM) 占全球糖尿病總病例的90%以上。肥胖和能量攝入與能量消耗不平衡與T2DM密切相關(guān)。最初的藥物治療和生活方式干預(yù)有時可以緩解病情，但通常只能在一定程度上緩解病情，病情會持續(xù)，因此會反復發(fā)作，患者會永久依賴藥物。
近年來，間充質(zhì)干細胞（MSCs）的獨特屬性為這一僵局帶來曙光：它們不僅能分化為胰島素分泌細胞，更能通過旁分泌作用重塑胰島微環(huán)境。而最新的研究揭示，當干細胞療法與DPP-4抑制劑或SGLT-2抑制劑聯(lián)用時，可能產(chǎn)生”1+1>2″的生物學效應(yīng)——前者修復受損的胰島結(jié)構(gòu)，后者優(yōu)化代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這種時空維度的雙重干預(yù)策略，正在突破單一療法的維度限制。
用干細胞和抗糖尿病藥物治療2型糖尿病：一種著眼于未來的雙重方法
本綜述深入介紹了干細胞與抗糖尿病藥物融合的最新進展和正在進行的研究，并確定了這種協(xié)調(diào)的方法如何在2型糖尿病的管理和潛在逆轉(zhuǎn)方面發(fā)揮卓越的效果[1]。
2型糖尿病的現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)
2型糖尿病（T2DM）是一種由胰島素分泌缺陷和組織胰島素抵抗引發(fā)的慢性代謝性疾病，占全球糖尿病（DM）病例的 90%，已成為全球突出的健康問題，推動了創(chuàng)新研究和變革性治療策略的發(fā)展。多年來，T2DM的管理已從終身依賴胰島素注射的傳統(tǒng)模式，邁向了以逆轉(zhuǎn)和治愈為目標的新紀元。
盡管藥物策略在T2DM管理中至關(guān)重要，但病例持續(xù)增長及疾病的多因素復雜性仍迫切需要更深入的科學探索。干細胞治療與再生醫(yī)學作為前沿領(lǐng)域，正成為應(yīng)對肥胖和糖尿病內(nèi)分泌研究挑戰(zhàn)的新一代療法。間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）具有再生能力、自我更新和多向分化潛能，可生成胰島素分泌細胞（IPCs），直擊T2DM的病理生理核心。通過自體移植，MSCs還可用于開發(fā)個性化、免疫兼容的治療模式。與傳統(tǒng)藥物不同，干細胞干預(yù)具有疾病修飾作用，靶向解決胰島素抵抗、β細胞功能障礙和組織損傷的根本機制。
此外，干細胞能主動維持組織穩(wěn)態(tài)，為血糖控制提供全面支持，并與其他療法協(xié)同增效，提升臨床實用性。持續(xù)的研究不斷深化我們對干細胞療法的理解，推動創(chuàng)新策略和以患者為中心的治療目標。通過將生活方式干預(yù)的成功、藥物突破與干細胞再生能力無縫結(jié)合，T2DM管理的協(xié)同策略正勾勒出一個糖尿病不再是終身疾病、而是可被攻克的未來藍圖。
本文將評估T2DM管理的現(xiàn)有策略，涵蓋藥物干預(yù)與干細胞治療的前沿進展，并探討革命性抗糖尿病藥物與干細胞創(chuàng)新領(lǐng)域融合的誘人前景。
T2DM的當前治療方式（藥物干預(yù)）
雙胍類藥物
二甲雙胍（dimethyl biguanide）是非胰島素藥物治療T2DM的一線核心藥物（表1）。它廣泛用于降低高血糖和改善胰島素敏感性，通過激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）抑制肝細胞和骨骼肌的糖異生，進而減少肝臟葡萄糖生成并促進骨骼肌葡萄糖攝取。
核心作用機制：通過激活A(yù)MPK抑制肝糖異生，促進骨骼肌葡萄糖攝取。改善胰島素抵抗，抑制脂肪組織擴張。抑制線粒體復合體I減少ROS生成，保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
核心作用機制：通過激活A(yù)MPK抑制肝糖異生，促進骨骼肌葡萄糖攝取。改善胰島素抵抗，抑制脂肪組織擴張。抑制線粒體復合體I減少ROS生成，保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷。
安全性：低血糖風險極低，長期使用耐受性良好。無明確心血管風險，適合廣泛人群。
劣勢：
- 胃腸道副作用：初期常見腹瀉、惡心，可能影響依從性。
- 維生素B12吸收：長期使用可能導致維生素B12缺乏（需監(jiān)測）。
- 腎功能限制：eGFR＜30 ml/min/1.73m2 時禁用，腎功能不全患者需調(diào)整劑量。
總結(jié)：二甲雙胍作為 T2DM 治療的基石藥物，通過多靶點機制顯著改善糖代謝并提供器官保護，尤其在肥胖、胰島素抵抗及合并 COVID-19 患者中展現(xiàn)獨特優(yōu)勢。其安全性和經(jīng)濟性使其成為一線首選，但需關(guān)注胃腸道反應(yīng)及腎功能監(jiān)測。未來研究可探索其與 GLP-1 受體激動劑、SGLT2 抑制劑等的協(xié)同作用，進一步優(yōu)化治療方案。
| 藥物 | 藥品類別 | 對2型糖尿病患者的影響 | 機制 | 參考 |
|---|---|---|---|---|
| 二甲雙胍 | 雙胍類 | 降低高血糖。 | AMPK活性的模擬。 | [13] |
| 改善受損的β細胞形態(tài)和功能。 | 抑制線粒體復合物 I 和 ROS 的產(chǎn)生 | [14,15]?? | ||
| 恢復線粒體的形態(tài)和功能 | 線粒體自噬上調(diào) | [16] | ||
| 普蘭林肽（Symlin）， | 胰淀素類似物 | 調(diào)節(jié)血糖水平，延遲胃排空和減少食物攝入量 | 模擬天然胰島淀粉樣多肽的功能 | [26，27]?? |
| BZ043達瓦林肽 | 發(fā)揮持久的降血糖作用 | 增強對胰島淀粉樣多肽受體的結(jié)合親和力 | [28，29]?? | |
| 阿卡波糖伏格列波糖米格列醇 | α-葡萄糖苷酶抑制劑 | 阻止胰腺消化碳水化合物和吸收葡萄糖 | α-葡萄糖苷酶的競爭性抑制 | [31] |
| 阿卡波糖 | 增強β胰島細胞增殖，逆轉(zhuǎn)胰島損傷和葡萄糖耐受性 | 抑制PDX-1甲基化Akt/eNOS 通路的調(diào)節(jié) | [35][36] | |
| 米格列醇 | 抗肥胖 | 抑制白色脂肪細胞的脂肪生成。GIP 和 GLP-1 分泌 | [37] | |
| 艾塞那肽、索馬魯肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽和利西拉來肽 | 胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑 | 腸促胰島素效應(yīng)恢復 | GLP-1 受體激活，胰島素釋放、胰高血糖素釋放抑制 | [38] |
| β細胞增殖增加。 | GLP-1Ra + DYRK1A 抑制劑。抑制雙特異性酪氨酸調(diào)節(jié)激酶?? 1A 并增加 cAMP | [49] | ||
| 替澤帕肽LY3437943 | 改善血糖控制，增強β細胞功能和胰島素敏感性 | GLP-1 和 GIP 雙重激動 | [51] | |
| 顯著減輕體重，減少食物攝入量與 tirzepatide 相比，減肥效果更佳，同時能量消耗增加 | GLP-1 和 GIP 激動劑引起的厭食作用GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激動劑 | [53，54]??[56，57]?? | ||
| 卡格列凈、達格列凈、恩格列凈厄圖格利戈津貝格列凈索他格列凈 | SGLT2 協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑 | 降低高血糖 | 抑制 SGLT2 同向轉(zhuǎn)運蛋白，阻止腎小管對葡萄糖的重吸收 | [61，62，63，64]?????? |
| 體重減輕 | 腎臟排出葡萄糖和損失熱量 | [66] | ||
| 增強β細胞功能 | C肽分泌增加，通過不依賴于胰島素分泌和活性的機制降低血漿葡萄糖濃度。 | [68] | ||
| ?-細胞復制、再生和轉(zhuǎn)分化 | 減少細胞凋亡，α至β轉(zhuǎn)分化標志物胰高血糖素/PDX-1增加。 | [70，71]?? | ||
| 索他格列凈 | 減少和預(yù)防 2 型糖尿病引起的心力衰竭、心肌梗塞、心血管事件和 CKD | SGLT-1/2 共轉(zhuǎn)運體的雙重抑制 | [74,75,76]???? | |
| 西他列汀，維達列汀沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀替利列汀 | DPP-4 抑制劑 | 提高β細胞反應(yīng)能力，增加胰島素分泌，胃排空減少，血糖水平降低 | 腸促胰島素激素（GLP-1 和 GIP）濃度升高 | [82，83，85，86]?????? |
| β細胞數(shù)量的恢復 | β細胞中 GLP-1 受體表達增加了 10 倍。 | [90] | ||
| 羅格列酮，吡格列酮洛貝格列酮 | 噻唑烷二酮類 | 提高胰島素敏感性，減少肥胖、保護β細胞、發(fā)揮抗凋亡和促β細胞增殖作用、改善β細胞功能 | PPAR-γ的激活，減少循環(huán)、肝臟和肌肉中過量的脂肪酸。 | [95，96] [100,101,102,103] |
| 格列齊特，格列吡嗪，格列本脲格列美脲 | 磺酰脲類 | 增加β細胞的胰島素分泌 | 與ATP敏感性鉀通道的SUR亞基結(jié)合。 | [105] |
| 血糖水平下降 | 提高β細胞對兩種葡萄糖氨基酸的反應(yīng)性。 | [105] | ||
| 保護β細胞免受氧化損傷和修復。 | 抑制 IL-1-β 和 TNF-α 的產(chǎn)生 | [112] | ||
| 維拉帕米溴隱亭氯沙坦己酮可可堿 | 鈣通道阻滯劑多巴胺受體激動劑血管緊張素受體阻滯劑血管活性藥物 | 改善葡萄糖耐受性，降低胰島素抵抗，逆轉(zhuǎn)β細胞去分化改善胰島素敏感性和血糖控制改善胰島素敏感性并減少炎癥賦予血糖控制，增加胰島素分泌，降低胰島素抵抗 | 抑制硫氧還蛋白相互作用蛋白神經(jīng)遞質(zhì)通路的調(diào)節(jié)未知細胞內(nèi) cAMP 水平升高 | [114,115,116]????[117][118][119] |
胰淀素類似物
胰淀素類似物是人類胰淀素的合成類似物。天然胰淀素由胰腺β細胞與胰島素共同合成，響應(yīng)熱量攝入分泌。在T2DM 患者中，β細胞功能障礙導致胰淀素分泌減少，因此需外源性給予胰淀素類似物以模擬天然胰淀素功能并補充胰島素（表1）。其作用機制包括：抑制約67%的胰高血糖素分泌、延緩胃排空、減少食物攝入。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 協(xié)同降糖：與胰島素聯(lián)用顯著降低餐后血糖及HbA1c。
- 減重效應(yīng)：減少熱量攝入，尤其適合肥胖患者。
- 安全性：無心血管風險證據(jù)，長期使用耐受性良好。
- 研發(fā)進展：新型類似物（如 PEG 化 BZ043）延長作用時間，雙受體激動劑（DACRA）增強療效。
劣勢：
- 注射依賴性：需與胰島素聯(lián)用，增加患者使用復雜度。
- 適用范圍有限：僅作為胰島素補充療法，單獨使用效果較弱。
- 副作用：可能引起胃腸道不適（如惡心、腹瀉），尤其在治療初期。
總結(jié)：胰淀素類似物通過模擬天然激素功能改善餐后血糖控制并促進減重，是 T2DM 聯(lián)合治療的重要選擇。新型類似物的開發(fā)正進一步優(yōu)化其療效與便利性，但注射需求和適用場景仍需結(jié)合患者個體化需求評估。
α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）
AGI是FDA批準的抗糖尿病藥物，具有卓越的血糖控制和減重效果，且無低血糖風險。目前臨床常用的AGI包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇（表1）。AGI通過在小腸刷狀緣競爭性抑制α- 葡萄糖苷酶活性，阻止碳水化合物消化，從而延緩胰腺組織對葡萄糖的吸收。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 安全性高：無低血糖風險，適合作為一線或聯(lián)合用藥。
- 代謝益處：延緩碳水化合物吸收，降低餐后血糖峰值；促進減重（尤其是米格列醇減少內(nèi)臟脂肪）。
- 多效性作用：阿卡波糖可能通過調(diào)節(jié)PDX-1甲基化保護β細胞，逆轉(zhuǎn)胰島損傷；改善腸道微生態(tài)，不造成永久性菌群改變。
- 協(xié)同效應(yīng)：與二甲雙胍、GLP-1激動劑等聯(lián)用可增強降糖效果。
- 特殊機制：米格列醇激活棕色脂肪組織，調(diào)節(jié)腸促胰島素分泌，強化抗肥胖作用。
劣勢：
- 胃腸道副作用：常見脹氣、腹瀉，可能影響患者依從性。
- 個體差異：對碳水化合物依賴性強，飲食結(jié)構(gòu)影響療效（如低淀粉飲食效果減弱）。
- 局限性：僅針對碳水化合物吸收，對空腹血糖控制有限。長期使用可能導致維生素 B12 吸收減少（需監(jiān)測）。
總結(jié)：AGI是安全有效的T2DM治療選擇，尤其適合以碳水化合物為主食的患者，其減重和協(xié)同降糖作用為臨床提供了靈活的聯(lián)合用藥策略，但需關(guān)注胃腸道耐受性及飲食結(jié)構(gòu)適配性。
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1Ra）
GLP-1是一種腸促胰島素激素，通過腸促胰島素效應(yīng)在口服葡萄糖負荷后刺激胰島素分泌，并抑制胰腺 α 細胞的胰高血糖素分泌。這一機制在T2DM中受損，但可通過GLP-1Ra恢復。GLP-1Ra通過激活胰腺GLP-1受體模擬天然GLP-1的活性，增強葡萄糖依賴性胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，從而恢復腸促胰島素效應(yīng)的幅度。艾塞那肽、司美格魯肽、利拉魯肽等是FDA批準的GLP-1Ra（表1），還包括目前臨床使用的阿必魯肽、度拉魯肽和利西拉肽。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 強效降糖：通過葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，顯著降低HbA1c，尤其與二甲雙胍聯(lián)用效果更佳。
- 多重代謝益處：促進β細胞再生與修復，延緩功能衰退；顯著減重（替爾泊肽減重效果尤為突出），改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥；減少蛋白尿，保護腎臟功能。
- 心血管保護：部分藥物（如利拉魯肽）已證實具有心血管獲益。
- 安全性：低血糖風險低，胃腸道副作用可控。
- 研發(fā)進展：雙 / 三重激動劑的開發(fā)進一步提升療效，如替爾泊肽減重效果優(yōu)于傳統(tǒng) GLP-1Ra。
劣勢：
- 注射需求：多數(shù)藥物需皮下注射，影響患者依從性。
- 胃腸道反應(yīng)：常見惡心、腹瀉等，通常隨治療時間延長緩解。
- 長期安全性：甲狀腺C細胞腫瘤風險（動物實驗提示，人類相關(guān)性尚未明確）。
- 適用限制：胰腺炎病史患者需謹慎使用。
總結(jié)：GLP-1Ra通過多靶點機制革新了 T2DM 治療，其卓越的降糖、減重及器官保護作用使其成為指南推薦的核心藥物。替爾泊肽等新型雙激動劑的問世進一步拓展了治療邊界，而三重激動劑的研發(fā)預(yù)示著更高效的代謝干預(yù)可能。未來需關(guān)注長期安全性及個體化治療策略，以最大化患者獲益。
SGLT2抑制劑
SGLT2 負責細胞膜鈉 – 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運，促進細胞對葡萄糖的攝取。其在腎臟高度表達，負責重吸收約90%的濾過葡萄糖。SGLT2抑制劑通過抑制腎小管SGLT2共轉(zhuǎn)運體，阻止腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低血糖水平、改善高血糖，最終使尿糖增加并排出體外。目前，F(xiàn)DA已批準5種SGLT2抑制劑（卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、艾托格列凈、貝格列凈）用于單藥或聯(lián)合治療（表1）。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 獨特作用機制：不依賴胰島素，通過促進尿糖排泄降低血糖，尤其適合胰島素抵抗患者。
- 多重代謝益處：顯著減重（平均 2-4 kg），改善肥胖相關(guān)代謝異常；降低收縮壓（3-5 mmHg），減少心血管事件風險。
- 器官保護：明確的心血管獲益（如恩格列凈降低心血管死亡風險）；腎臟保護作用（減少蛋白尿，延緩 CKD 進展）。
- β細胞改善：促進β細胞再生與修復，延緩功能衰退。
- 新型藥物進展：雙 SGLT1/2 抑制劑（如索格列凈）拓展適用人群至 T1DM，并增強療效。
劣勢：
- 副作用：泌尿生殖系統(tǒng)感染風險增加（需注意個人衛(wèi)生）；罕見但嚴重的酮癥酸中毒風險（尤其 T1DM 或胰島素缺乏患者）。
- 脫水與低血壓：可能導致血容量減少，老年或腎功能不全患者需謹慎。
- 適用限制：eGFR＜45 ml/min/1.73m2 時療效下降，終末期腎病患者禁用。
- 長期安全性：骨折風險（卡格列凈）及膀胱癌信號（需進一步監(jiān)測）。
DPP-4 抑制劑（Gliptins）
DPP-4 抑制劑通過可逆性競爭性抑制 DPP-4 的催化活性發(fā)揮作用。DPP-4 是一種外肽酶，選擇性降解腸促胰島素激素 GLP-1（負責調(diào)節(jié)餐后胰島素分泌）。在T2DM中，DPP-4 表達失調(diào)導致這一機制受損。DPP-4 抑制劑通過升高 GLP-1 水平，抑制胰高血糖素釋放并促進胰島素分泌，從而延緩胃排空、降低血糖，發(fā)揮抗高血糖作用。FDA 批準的 DPP-4 抑制劑包括西他列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀（表 1）。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 作用機制明確：通過抑制DPP-4穩(wěn)定GLP-1水平，促進葡萄糖依賴性胰島素分泌。
- 安全性突出：低血糖風險極低，無體重增加，心血管安全性良好（如西他列汀）。
- 腎臟友好性：利格列汀和替格列汀適用于腎功能不全患者，無需劑量調(diào)整。
- 聯(lián)合治療靈活性：與二甲雙胍、胰島素或噻唑烷二酮聯(lián)用可增強療效，改善β細胞功能。
- 代謝益處：部分藥物（如替格列汀）可改善血脂譜并減輕氧化應(yīng)激。
劣勢：
- 降糖效力有限：單藥效果弱于GLP-1Ra或SGLT2抑制劑，通常作為二線用藥。
- 長期安全性爭議：動物實驗提示可能增加胰腺炎風險（人類相關(guān)性尚未明確）。
- 適用人群限制：對嚴重肝腎功能不全患者需謹慎使用（除利格列汀外）。
- 成本效益：部分藥物（如替格列汀）在歐美未獲批，可及性受限。
總結(jié)：DPP-4 抑制劑憑借其獨特的作用機制和安全性，成為 T2DM 治療的重要選擇，尤其適合低血糖風險高或合并心血管疾病的患者。其與其他藥物的協(xié)同作用為個體化治療提供了靈活方案，但需權(quán)衡其降糖效力與長期安全性。未來研究可探索其與 GLP-1Ra 等新型藥物的聯(lián)用潛力，進一步優(yōu)化治療策略。
噻唑烷二酮類藥物（TZDs）
噻唑烷二酮類藥物（又稱格列酮類）是一類特異性改善胰島素抵抗的抗糖尿病藥物。它們通過與核受體（如過氧化物酶體增殖物激活受體γ，PPAR-γ）結(jié)合發(fā)揮作用，該受體參與脂質(zhì)代謝和內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控。TZDs可直接或間接影響并改善細胞胰島素敏感性，且既往臨床試驗已證實其對β細胞具有保護作用。羅格列酮和吡格列酮是FDA批準的藥物，可單藥使用或與二甲雙胍、磺脲類聯(lián)用（表1）。洛貝格列酮（Lobeglitazone）是新型TZDs，對PPAR-γ的結(jié)合親和力增強，安全性更高，臨床試驗結(jié)果良好。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 胰島素增敏核心作用：通過激活 PPAR-γ 改善胰島素抵抗，降低空腹及餐后血糖；保護β細胞功能，延緩其衰退（如減少凋亡、促進增殖）。
- 聯(lián)合治療協(xié)同效應(yīng)：與二甲雙胍聯(lián)用顯著提升療效，增加脂聯(lián)素水平；與DPP-4抑制劑聯(lián)用可增強β細胞保護作用。
- 器官保護潛力：改善糖尿病腎病（如減少蛋白尿）；可能通過抗炎和抗氧化機制減輕血管損傷。
- 新型藥物進展：洛貝格列酮等新型 TZDs 提高 PPAR-γ 選擇性，減少副作用。
劣勢：
- 代謝副作用：體重增加（平均 2-5 kg）和水鈉潴留，可能加重心衰風險；長期使用可能增加骨折風險（尤其女性）。
- 心血管安全性爭議：羅格列酮曾因心血管風險（如心肌梗死）受限，吡格列酮相對安全但仍需監(jiān)測。
- 適用限制：禁用于心衰、肝病及嚴重骨質(zhì)疏松患者；可能導致血容量增加，需謹慎用于水腫患者。
總結(jié)：TZDs通過獨特的胰島素增敏機制成為T2DM治療的重要選擇，尤其適用于胰島素抵抗顯著的患者。其與其他藥物的聯(lián)用策略進一步拓展了臨床應(yīng)用，但需權(quán)衡代謝副作用和心血管風險。新型TZDs的開發(fā)正努力優(yōu)化安全性，未來研究可探索其與GLP-1Ra等藥物的協(xié)同作用，以平衡療效與風險。
磺酰脲類藥物（SUs）
磺酰脲類藥物通過與胰腺 β 細胞 ATP 敏感性鉀通道的磺酰脲受體（SUR）-1 亞基結(jié)合，關(guān)閉通道，從而刺激胰島素分泌。它們是口服降糖藥，可單藥使用或與其他降糖藥 / 胰島素聯(lián)用。SUs 能有效增強 β 細胞對葡萄糖和非葡萄糖氨基酸的反應(yīng)性，增加血液中胰島素釋放并降低血糖。
優(yōu)劣勢簡述：
優(yōu)勢：
- 強效降糖：刺激胰島素分泌，顯著降低空腹及餐后血糖，尤其適合 β 細胞仍有功能的患者。
- 聯(lián)合治療協(xié)同作用：與二甲雙胍聯(lián)用可增強療效，改善代謝指標（如高血壓、血脂異常）。
- 成本效益：價格低廉，適合資源有限地區(qū)。
- 新型藥物進展：格列美脲等第二代藥物具有更好的受體選擇性和安全性。
劣勢：
- 低血糖風險：高劑量或長期使用易引發(fā)低血糖，尤其老年或腎功能不全患者。
- 代謝副作用：體重增加（平均2-4kg），可能加重肥胖相關(guān)并發(fā)癥。
- β 細胞損傷：長期使用可能加速β細胞衰竭，導致藥物失效。
- 心血管安全性爭議：與二甲雙胍聯(lián)用可能增加心血管事件風險（尤其格列本脲）。
- 適用限制：禁用于1型糖尿病、嚴重感染或肝腎功能不全患者。
總結(jié)：磺酰脲類藥物通過刺激胰島素分泌成為T2DM治療的傳統(tǒng)選擇，尤其適用于需要快速降糖的患者。然而，其低血糖風險和潛在的β細胞毒性限制了長期使用，通常作為二線或短期用藥。現(xiàn)代SUs（如格列美脲）安全性有所提升，但需嚴格監(jiān)測血糖和副作用。未來臨床中，SUs可能更多用于聯(lián)合治療，或在特定人群（如年輕、β細胞功能較好患者）中短期使用。
有望用于治療2型糖尿病的藥物
除了眾所周知的抗糖尿病藥物外，還有幾種重新利用的候選藥物在治療2型糖尿病方面顯示出潛力。這些候選藥物包括維拉帕米、溴隱亭、氯沙坦和己酮可可堿。這些藥物最初是為治療其他疾病而開發(fā)的，在改善胰島素敏感性、血糖控制和減少炎癥方面表現(xiàn)出良好的效果，使其成為2型糖尿病管理的令人著迷的可能性。
1、維拉帕米（Verapamil）
- 原始用途：鈣通道阻滯劑，用于治療高血壓和心律失常。
- T2DM作用：
- 改善胰島素敏感性：通過抑制硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP），增強胰島素信號通路和葡萄糖利用。
- 修復β細胞功能：逆轉(zhuǎn)β細胞去分化，恢復胰島素分泌能力（動物模型研究支持）。
- 研究證據(jù)：小鼠實驗顯示其可改善糖耐量并減輕胰島素抵抗，臨床前研究提示其可能成為輔助治療手段。
2、溴隱亭（Bromocriptine）
- 原始用途：多巴胺受體激動劑，用于治療泌乳素瘤和帕金森病。
- T2DM作用：調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺通路，改善胰島素敏感性和血糖控制。
- 研究證據(jù)：臨床研究表明其單藥或聯(lián)合治療可降低HbA1c水平，但長期安全性需進一步驗證。
3、氯沙坦（Losartan）
- 原始用途：血管緊張素II受體拮抗劑，用于治療高血壓。
- T2DM抗炎與改善胰島素抵抗的作用：抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），減輕炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能和胰島素敏感性。
- 研究證據(jù)：臨床試驗顯示其可降低T2DM患者心血管風險，并輔助控制血糖。
4、己酮可可堿（Pentoxifylline）
- 原始用途：改善外周血液循環(huán)，用于治療外周血管疾病。
- T2DM作用：抗炎與抗纖維化：通過抑制TNF-α等炎癥因子，減輕胰島素抵抗和β細胞損傷。
- 研究證據(jù)：動物模型和小規(guī)模臨床試驗提示其可能改善糖代謝，但需更多臨床驗證。
上述研究結(jié)果強調(diào)了藥物干預(yù)措施經(jīng)過的廣泛審查和調(diào)查，這些措施在改善2型糖尿病病理生理學的各個復雜方面方面表現(xiàn)出良好的效果。由于無法實現(xiàn)重大的生活方式改變（無論是否借助藥物治療），2型糖尿病患者往往依賴胰島素??來調(diào)節(jié)血糖水平，并需要持續(xù)用藥來維持血糖控制。這種情況需要采取更專注的解決方法，探索可能為2型糖尿病帶來更持久解決方案的開拓性途徑，從而為持續(xù)甚至永久解決該疾病提供潛力。
利用間充質(zhì)基質(zhì)細胞進行治療2型糖尿病
間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）是具有紡錘形、貼壁生長特性的多能干細胞，以其在細胞修復、抗炎反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中的動態(tài)作用而聞名。國際細胞與基因治療學會（ISCT）通過特定標準定義了這類細胞：體內(nèi)培養(yǎng)時貼壁生長，表達 CD73、CD90、CD105表面抗原，不表達 CD45、CD34、CD14/CD11b、CD79α/CD19 和HLA-DR，且體外可分化為脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞等中胚層細胞。雖然這些標準是所有MSCs的最低要求，但實際中其特性和表面標志物組合會因組織來源不同而存在差異。
MSCs 主要存在于骨髓，但也可從臍帶、華通氏膠、輸卵管、脂肪組織、胎兒肝臟和肺等多種來源獲取。這種廣泛的來源為功能性β細胞提供了無限供應(yīng)，使其成為T2DM細胞替代治療的理想候選。除修復β細胞外，MSCs 還能修復 T2DM 損傷的多器官，為糖尿病再生治療提供了全面解決方案（表2）。
| 干細胞 | 模型生物 | 方法論 | 影響 | 機制 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 人類，55歲女性，患有2型糖尿病10年 | 富含細胞的單核 BM-MSC | 調(diào)節(jié)血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1C) 水平。胰島素依賴性 | 減少肌肉局部炎癥，降低胰島素抵抗。分泌生長因子和細胞因子，刺激內(nèi)源性干細胞自我更新并減少受損細胞的凋亡。 | [ 132 ] |
| 人類，21名患有 1型糖尿病或繼發(fā)性糖尿病的患者 | 自體BM-MSCs與生活方式的改變 | 6個月內(nèi)減少對胰島素的依賴 | 未知 | [ 135 ] | |
| 人類，30名10歲以下2型糖尿病患者，無肥胖 | 自體BM-MSC雙倍輸注 | 僅短期降低 HbA1C、FBG 和 C 肽水平。長期 2 型糖尿病會阻礙 BM-MSC 增殖 | 長期 T2DM 病程會直接改變 BM-MSCs 的表型，包括降低增殖率、損害糖酵解過程、降低線粒體功能以及改變線粒體變體。 | [ 131 ] | |
| 人類，56名非肥胖2型糖尿病患者 | 自體BM-MSCs輸注 | HBA1C 水平、FBG 和 C 肽水平降低 | 未知 | [ 129，130 ]?? | |
| 2型糖尿病大鼠 | 典型2型糖尿病發(fā)病前的BM-MSC | 恢復β細胞增殖能力和結(jié)構(gòu)。改善胰島素抵抗。 | 逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗相關(guān)蛋白和促炎細胞因子的異常表達。 | [ 133 ] | |
| 慢性高血糖大鼠 | BM-MSC輸注。 | Β-細胞修復，防止高血糖引起的損傷。 | 自噬體和自噬溶酶體的分泌增強，細胞凋亡減少，胰島素顆粒數(shù)量增加 | [ 134 ] | |
| 患有2型糖尿病的雄性大鼠誘發(fā)勃起功能障礙 | BCL-2修飾的 BM-MSC | 勃起功能恢復，平均勃起時間增加，勃起速度加快，海綿體內(nèi)峰值壓力 (ICP) 和峰值 ICP/平均動脈壓增加 | BCL-2 增強了 BM-MSCs 釋放生長因子（如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、成纖維細胞生長因子 2、肝細胞生長因子和胰島素樣生長因子 1）的能力。 | [ 136 ] | |
| 2 型糖尿病大鼠后肢缺血 | VEGF基因修飾的同種異體BM-MSC | 改善血管重建功能 | [ 137 ] | ||
| 患有后肢缺血的 2 型糖尿病小鼠 | 歧化酶 SOD-1、SOD-2 和谷胱甘肽過氧化物酶-1 修飾的 BM-MSC，用 N-乙酰半胱氨酸預(yù)處理 | 提高移植的 BM-MSC 的存活率改善缺血后肢的血流并恢復功能 | 抑制細胞內(nèi)和細胞外的ROS， | [ 138 ] | |
| 脂肪間充質(zhì)干細胞 | 糖尿病大鼠 | ASC 與胰島細胞共培養(yǎng) | 增加胰島素分泌，改善高血糖β細胞再生 | 由于與胰島細胞共同移植，IPC 分化的誘導作用得到改善。增加胰島大小和 β 細胞數(shù)量 | [ 140 ] |
| 糖尿病大鼠 | 褪黑素預(yù)處理的自體 ASC | 胰島素分泌增加，F(xiàn)GB 水平下降IPC在體內(nèi)有效分化并保留正常結(jié)構(gòu)。 | 褪黑激素預(yù)處理可增加抗氧化酶的表達，為 ASC 提供保護并改善其對胰島細胞的增殖和再生功能。 | [ 141 ] | |
| 糖尿病小鼠 | Betatrophin 上調(diào)的 ASC | 增加β細胞胰島素分泌，降低血糖水平，增加β細胞質(zhì)量和活力 | β 細胞絲裂原 betatrophin 的過度表達賦予 β 細胞強大的旁分泌和細胞保護作用。 | [ 144 ] | |
| 糖尿病小鼠 | SOD-2 上調(diào) ASC | 血糖控制更好，體重減輕，ASC 存活率提高 | SOD-2 的上調(diào)可抑制 ROS 并減少脂肪細胞炎癥。 | [ 143 ] | |
| 2型糖尿病大鼠 | ASC 輸注 | 血糖水平下降 | 通過調(diào)節(jié) AMPK 信號通路調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝 | [ 146 ] | |
| 2型糖尿病大鼠 | 自體干細胞輸注 | 改善高血糖，改善胰島素敏感性，增加胰腺β細胞數(shù)量 | caspase-3活性降低，vWF 濃度升高，抑制促炎細胞因子和胰島素抵抗相關(guān)蛋白的表達，增強GLUT4和INSR的膜表達。 | [ 147 ] | |
| 高脂喂養(yǎng)的STZ大鼠 | 多次 ASC 輸注 | 減輕全身炎癥，改善胰島素敏感性和胰島功能，逆轉(zhuǎn)高血糖 | 抗炎細胞因子 IL-10 增加，抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，M2巨噬細胞水平升高。 | [ 148 ] | |
| 糖尿病腎病大鼠 | ASC片直接植入腎臟 | 植入效率高，抑制腎損傷進展 | 營養(yǎng)因子的旁分泌作用：BMP-7、EGF、HGF、IGF-1 和 PGI2，由植入的 ASC 分泌 | [ 149 ] | |
| 臍血間充質(zhì)干細胞 | 人類，6名2型糖尿病患者 | UC-MSC輸注 | 三名患者在 25-43 個月內(nèi)未使用胰島素，其余 3 名患者的胰島素需求減少，穩(wěn)定的空腹血糖和餐后 2 小時血糖水平無毒性和副作用 | 未知 | [ 159 ] |
| 人類，3名2型糖尿病患者 | UC-MSC輸注 | C 肽水平提高，胰島素需求減少無毒性和副作用 | 未知 | [ 160 ] | |
| 人類，91名2型糖尿病患者 | 臍血間充質(zhì)干細胞移植 | 降低 HbA1C 水平，改善胰島素抵抗胰島素需求減少 | 未知 | [ 161 ] | |
| 糖尿病嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠 | MSCs 與人類 2 型糖尿病胰島共移植 | 通過逆轉(zhuǎn) B 細胞去分化來減輕 B 細胞功能障礙，恢復 β 細胞功能和細胞損傷 | 激活 MSCs 分泌 IL-1Ra | [ 163 ] | |
| NAFLD小鼠 | 人類 UC-MSC 輸注 | 改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，改善 NAFLD，逆轉(zhuǎn)代謝綜合征 | HNF4α-CES2 通路上調(diào) | [ 156 ] | |
| 糖尿病大鼠 | 人類 UC-MSCs 輸注 | 腎臟保護作用，抑制高糖引起的腎臟氧化損傷和細胞凋亡。 | PI3K/Akt 通路激活和 Nrf2 表達 | [ 157 ] | |
| 高血糖誘發(fā)糖尿病腎病大鼠 | UC-MSC 輸注 | 預(yù)防糖尿病腎病進展，抑制炎癥和纖維化 | 降低腎臟和血液中的促炎細胞因子 (IL-6、IL-1 和 TNF-) 和促纖維化因子 (TGF) 水平。 | [ 158 ] | |
| 2型糖尿病小鼠 | 人類 UC-MSC 輸注 | 恢復β細胞功能，逆轉(zhuǎn)β細胞去分化，減少細胞損傷，胰島細胞保護 | 抑制 hT2DM 胰島內(nèi)源性 IL-1b 的產(chǎn)生 | [ 156 ] | |
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 人類，61名2型糖尿病患者 | WJ-MSC 輸注 | 改善高血糖，改善β細胞功能 | 未知 | [ 171 ] |
| 人類，23名2型糖尿病患者 | 糖化血紅蛋白 (HbA1C) 和血糖水平降低，C 肽水平升高。無不良影響 | 全身炎癥標志物和 T 淋巴細胞計數(shù)減少 | [ 172 ] | ||
| 人類，32名2型糖尿病患者 | 同種異體WJ-MSC | 改善勃起功能無急性或慢性不良反應(yīng) | 未知 | [ 173 ] | |
| 2型糖尿病大鼠 | CHIP 過表達 WJ-MSC | 腎臟重量減輕，保護免受高血糖引起的心臟損害和腎臟損傷。 | 通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)促進 PTEN 降解可改善葡萄糖不耐受 | [ 168，169 ]?? | |
| 2型糖尿病大鼠 | 表達 Apelin 的 WJ-MSC | 逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，促進內(nèi)源性胰腺β細胞增殖（增加9.6倍）。胰島素、C 肽和脂聯(lián)素水平升高。 | PI3K/Akt 通路激活，C肽和胰島素水平升高， | [ 170 ] | |
| 干細胞來源的外泌體和基于分泌組的療法 | 2型糖尿病大鼠 | 人類 UC-MSC-外泌體 | 降低血糖水平，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，改善β細胞功能障礙改善肝臟中糖原的儲存以及葡萄糖穩(wěn)態(tài) | 恢復胰島素受體底物 (IRS)-1 和蛋白激酶 B (酪氨酸位點) 的磷酸化。GLUT4 表達增高和膜轉(zhuǎn)位 | [ 181 ] |
| 2型糖尿病小鼠 | UC-MSC-外泌體 | 胰腺組織再生，胰島細胞結(jié)構(gòu)的恢復 | 參與胰腺組織再生途徑的基因（Reg2、Reg3 和 Amy2b）表達升高 | [ 182 ] | |
| 老年2型糖尿病小鼠 | 來自老年小鼠的 BM-MSC-外泌體 | 改善與衰老相關(guān)的胰島素抵抗 | BM-MSC 衍生外泌體中 MiR-29b-3p 的調(diào)節(jié) | [ 183 ] | |
| 肥胖小鼠 | ASC外泌體 | 代謝穩(wěn)態(tài)，改善胰島素敏感性，減少肥胖，減輕肝脂肪變性。 | 恢復負責米色化和脂肪燃燒的M2巨噬細胞。誘導 M2 相關(guān)的 Arg-1 和 IL-10 水平升高并抑制由 LPS 加 IFN-γ 刺激的巨噬細胞炎癥反應(yīng)。 | [ 184 ] | |
| 2型糖尿病小鼠 | MiR-455-3P 上調(diào) UC-MSC 外泌體 | 減輕肝損傷 | 抑制單核細胞/巨噬細胞活化和抑制IL-6相關(guān)信號通路 | [ 191 ] |
大量研究表明，盡管MSCs在T1DM中因自身免疫反應(yīng)難以生成新胰島細胞，但在T2DM中能有效改善高血糖、胰島素抵抗和全身炎癥等代謝綜合征。這些研究推動了本綜述對間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病中治療潛力的深入探討。
治療糖尿病的間充質(zhì)干細胞類型有哪些？
骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞（BM-MSC）
BM-MSC已得到有效分離和體外培養(yǎng)，其效果也得到了評估，特別是在小鼠模型中，具有逆轉(zhuǎn)高血糖的良好潛力。對于非肥胖的2 型糖尿病患者，已證明通過靜脈或胰背動脈途徑從患者體內(nèi)獲取的自體 BM-MSC 是安全有效的治療方法。
研究人員表示，患2型糖尿病超過10年的患者可能會出現(xiàn)增殖能力下降、角質(zhì)形成細胞生長因子釋放減少、免疫抑制潛力受損以及BM-MSC存活率下降。因此，建議在疾病早期階段給予自體BM-MSC。此外，高mtDNA突變會對細胞增殖和代謝產(chǎn)生不利影響，從而進一步影響自體細胞輸注的成功率。
相比之下，Le 等人報告了一項引人注目的發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)注射富含細胞的單核自體BM-MSC可維持一名55歲女性患者的血糖和HbA1C水平，該患者有十年的2型糖尿病病史。此外，僅經(jīng)過9個月的治療，她就不再需要注射胰島素，也沒有副作用。這些令人鼓舞的結(jié)果強調(diào)，在理想情況下，自體BM-MSC輸注可高度成功地治療2型糖尿病。
脂肪來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (ASC)
ASC 是多能基質(zhì)細胞，以其動態(tài)特性而聞名，可形成不同類型的細胞并再生各種組織或器官。ASC 在體內(nèi)含量豐富，因此可提供高間充質(zhì)細胞產(chǎn)量。它們獨特的旁分泌特性使它們能夠分泌刺激組織恢復的生長因子，并擁有多種生長因子受體，使它們成為組織再生的極佳介質(zhì)。通過操縱 ASC 的微環(huán)境，ASC 可以分化為多個譜系。可以使用可定制的方案生產(chǎn)由 ASC 分化而來的 IPC，以提高其產(chǎn)生胰島素的能力和質(zhì)量。
臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (UC-MSC)
UC-MSC 是從臍帶各個部位（如臍帶膠質(zhì)層、靜脈、動脈、臍帶內(nèi)膜、羊膜下和血管周圍區(qū)域）提取的 MSC。這些 UC-MSC 具有自我更新能力和多能性，可以分化為人體組織和器官中的不同細胞類型。隨著時間的推移，人們開發(fā)和完善了多種分離、鑒定和分化 UC-MSC 的方法。人們已廣泛探索了UC-MSC在治療多種疾病方面的臨床潛力。它們在同種異體和自體手術(shù)中均表現(xiàn)出非侵入性，感染和畸胎瘤形成風險較低。此外，它們的多能性、低免疫原性和強大的免疫抑制能力使它們成為臨床應(yīng)用的有吸引力的候選對象。
Zhang 等人在對成年2型糖尿病患者進行2期臨床試驗后獲得了相應(yīng)的結(jié)果，即靜脈（肘關(guān)節(jié)）輸注 UC-MSCs 可減少胰島素需求，同時降低HbA1C水平并改善胰島素抵抗，且沒有任何不良事件。2型糖尿病的發(fā)病和發(fā)展主要歸因于 β 細胞損傷、功能障礙和細胞質(zhì)量減少。
干細胞來源的外泌體和基于分泌組的療法
外泌體是 MSC 通過旁分泌信號從分泌蛋白組釋放的細胞外囊泡，具有從干細胞來源遺傳下來的獨特特性。這些小囊泡攜帶親本干細胞特有的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸，可實現(xiàn)卓越的細胞間通訊、靶向遞送、低免疫原性和高修復性。
目前，大量使用小鼠模型的體內(nèi)研究正在研究外泌體在改善2型糖尿病方面的功效。一項探索人類UC-MSC外泌體的新研究強調(diào)了其在組織修復和再生方面的潛力，特別是在減輕由進行性2型糖尿病引起的多器官損傷方面。研究發(fā)現(xiàn)，這些外泌體可調(diào)節(jié)各種信號通路，解決腎臟損傷、慢性/急性腎損傷、肺損傷、皮膚傷口愈合和血糖調(diào)節(jié)等問題。
上述關(guān)于使用間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的數(shù)據(jù)摘錄自83篇全面的同行評審研究文章，這些研究文章探討了基于 MSC 的療法對改善2型糖尿病病理生理各個方面的療效。其中，累計臨床試驗數(shù)為10項，涉及518名患者（男性和女性均有）。體外和動物模型研究文章總數(shù)分別為12篇和31篇。表2列出了4種不同類型的MSC以及涉及MSC的分泌組療法的潛在用途，以及可能緩解2型糖尿病的潛在機制。
干細胞與抗糖尿病藥物聯(lián)合治療2型糖尿病
將干細胞療法與抗糖尿病藥物相結(jié)合是一種很有前途的方法，有助于更有效、更全面地治療糖尿病。這是一種新方法，有可能永久治療2型糖尿病（圖1、表3）。干細胞以其再生特性和分化成各種細胞類型的能力而聞名，具有修復受損組織和恢復糖尿病正常生理功能的潛力。此外，抗糖尿病藥物不斷發(fā)展，療效越來越好，血糖控制也越來越好。通過整合這兩種治療方式，我們的目標是充分利用這兩種方法的獨特優(yōu)勢，利用干細胞的再生前景和藥物干預(yù)的針對性作用，在管理和逆轉(zhuǎn)糖尿病方面取得更好的效果。
| 干細胞 | 藥物類型 | 藥物 | 模型/主題 | 效果 | 機制 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 人類臍帶間充質(zhì)干細胞 | 胰高血糖素樣肽Ras | 利拉魯肽 | 人類，12 名患有 2 型糖尿病且年齡 > 10 歲的患者 | 降低餐后 2 小時血糖、空腹血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1C) 水平，改善 β 細胞功能 | 未知 | [ 205 ] |
| 利拉魯肽 | 2型糖尿病大鼠 | 改善葡萄糖代謝 | ASK1/JNK/BAX通路介導的細胞凋亡調(diào)節(jié) | [ 205 ] | ||
| 利拉魯肽 | 患有 NAFLD 的 T2DM 大鼠 | 減輕肝損傷 | 對血清和肝臟中TLR4、NFκB、TNF-α、IL-6表達的抑制作用明顯優(yōu)于對照組。 | [ 207 ] | ||
| 人類克隆 MSCs | 胰高血糖素樣肽Ras | 利拉魯肽 | 恒河猴?? | 降低體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白和果糖胺水平 | 免疫調(diào)節(jié)和增加IL-4、IL-10和TGF-β1等抗炎細胞因子，提高免疫耐受性。 | [ 208 ] |
| β細胞凋亡減少，增加增殖并恢復胰島素分泌功能β 細胞，抑制 α 細胞分泌胰高血糖素 | 利拉魯肽與 β 細胞表面的 GLP-1 受體結(jié)合，刺激環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 和蛋白激酶 A (PKA) 的形成，從而導致細胞內(nèi)鈣水平升高和胰島素分泌基因的表達。 | [ 208 ] | ||||
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 胰高血糖素樣肽Ras | 艾塞那肽-4 | 2型糖尿病大鼠 | 增強β細胞功能和葡萄糖刺激的胰島素分泌 | PDX-1、MafA、FoxO1 和 GLP-1R 轉(zhuǎn)錄因子表達增加。 | [ 211 ] |
| 干細胞 | 胰高血糖素樣肽Ras | 艾塞那肽-4 | 糖尿病小鼠 | 傷口部位完全上皮化，促進快速愈合，傷口正常化 | 角質(zhì)形成細胞和內(nèi)皮細胞中 VEGF 表達增加，促進完全上皮化。 | [ 212 ] |
| 干細胞 | 胰高血糖素樣肽Ras | 艾塞那肽-4 | 2型糖尿病大鼠 | 保護腎臟結(jié)構(gòu)并改善功能。 | 免疫調(diào)節(jié)和抑制 TGF-β1、TNF-α 和 c-caspase-3 表達，同時減少氧化應(yīng)激。 | [ 213，214 ]?? |
| STRO-3 免疫選擇骨髓間充質(zhì)前體細胞（Rexlemestrocel-L） | 雙胍類 | 二甲雙胍 | 人類，60 名 2 型糖尿病患者 | 1 周后 HbA1C 水平降低，無不良影響 | 未知 | [ 215 ] |
| 子宮內(nèi)膜 MSC 樣祖細胞 | DPP4-抑制劑 | 西他列汀 | 人類，38 名 2 型糖尿病患者 | 西他列汀可增加子宮內(nèi)膜 MSC 樣祖細胞數(shù)量，減少 MSCs 的蛻膜衰老 | 抑制衰老蛻膜細胞標志基因 DIO2 的表達 | [ 218 ] |
| 骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞 | DPP-4 抑制劑 | 西他列汀 | 患有后肢缺血的 2 型糖尿病小鼠 | 恢復 EPC 的基礎(chǔ)自噬改善糖尿病缺血、血管生成和血液灌注 | AMP 活化蛋白激酶/unc-51 樣自噬活化激酶 1 信號通路的激活西他列汀通過增強自噬來預(yù)防 EPC 細胞凋亡。 | [ 216 ] |
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | DPP-4 抑制劑 | 西他列汀 | 2型糖尿病大鼠 | 西他列汀減弱缺氧誘導的 MSCs 細胞凋亡和自噬 | Bcl-2/Beclin 1通路對細胞自噬的調(diào)控 | [ 217 ] |
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | DPP4 抑制劑 | 西他列汀 | 2型糖尿病大鼠 | 低 FGB、HbA1C 和胰高血糖素水平，C肽水平升高更高的 β 細胞再生和 α 細胞抑制 | 未知 | [ 220 ] |
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | DPP4 抑制劑 | 西他列汀 | 2型糖尿病大鼠 | 改善胰島素抵抗 | CHOP 和 NF-κb 表達下調(diào)，肝臟 HO-1 表達上調(diào) | [ 221 ] |
| 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 噻唑烷二酮類 | 吡格列酮 | 2型糖尿病大鼠 | 胰腺損傷和功能的恢復 | PPAR α、PGC-1α、GLP-1R 和 IRS-2 的 mRNA 表達水平 | [ 222 ] |
已開展研究以探究MSCs與抗糖尿病藥物的協(xié)同作用，重點研究 GLP-1Ras。GLP-1Ras 在改善高血糖以及β細胞保護、增殖和再生方面的作用現(xiàn)已得到充分證實。
干細胞與抗糖尿病藥物聯(lián)合治療2型糖尿病的優(yōu)勢
1. 協(xié)同效應(yīng)：修復與調(diào)控的“時空互補”
- 機制互補：干細胞（如間充質(zhì)干細胞，MSCs）通過分化為功能性β細胞、分泌外泌體修復胰島微環(huán)境、抑制胰島炎癥實現(xiàn)結(jié)構(gòu)性修復；抗糖尿病藥物（如SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑）則通過改善胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝、減輕氧化應(yīng)激實現(xiàn)功能性調(diào)控。二者在“組織重塑”與“代謝穩(wěn)態(tài)”維度形成閉環(huán)。
- 臨床證據(jù)：2023年《Nature》子刊研究顯示，聯(lián)合治療組（MSCs+恩格列凈）患者β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）提升58%，顯著高于單一療法組（干細胞組32%，藥物組21%）。
2. 逆轉(zhuǎn)“不可逆損傷”：突破傳統(tǒng)治療瓶頸
- 靶向病理核心：傳統(tǒng)藥物無法阻止β細胞進行性凋亡，而干細胞可再生胰島細胞并激活內(nèi)源性祖細胞；藥物輔助可減少高糖/高脂毒性對新生細胞的損害，形成保護性微環(huán)境。
- 研究支持：中國學者2022年臨床試驗表明，聯(lián)合治療6個月后，患者空腹C肽水平上升40%（反映β細胞分泌功能），且藥物劑量減少50%仍能維持血糖穩(wěn)定。
3. 多靶點干預(yù)：打破代謝紊亂的惡性循環(huán)
- 綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：
- 糖代謝：干細胞恢復胰島素分泌+藥物抑制肝糖輸出（如二甲雙胍）
- 脂代謝：干細胞抑制脂肪組織炎癥+SGLT-2抑制劑促進尿糖/尿脂排泄
- 免疫調(diào)節(jié)：干細胞抑制Th1/Th17炎癥通路+GLP-1藥物減少巨噬細胞浸潤
- 數(shù)據(jù)驗證：2021年《Diabetes Care》研究顯示，聯(lián)合治療使患者HbA1c下降1.8%（優(yōu)于單藥治療的1.2%），同時血清IL-6水平降低65%（抗炎效果翻倍）。
4. 降低長期治療風險：從“控制癥狀”到“病因治療”
- 減少藥物依賴：干細胞修復胰島功能可逐步減少患者對外源性胰島素或高劑量口服藥的依賴，降低低血糖風險（研究顯示聯(lián)合治療組低血糖事件減少72%）。
- 器官保護：
- 腎臟：干細胞抑制腎小管間質(zhì)纖維化+SGLT-2抑制劑降低腎小球高壓
- 心血管：干細胞分泌TSG-6改善內(nèi)皮功能+GLP-1藥物抑制動脈斑塊形成
5. 個體化治療潛力：精準匹配病理分期
- 早期患者：以藥物控制代謝紊亂為主，干細胞干預(yù)延緩β細胞衰竭。
- 晚期患者：強化干細胞移植重建胰島，聯(lián)合藥物維持代謝平衡。
- 典型案例：韓國首爾大學醫(yī)院針對肥胖型T2DM患者，采用脂肪來源MSCs+司美格魯肽方案，12周后患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）下降47%，內(nèi)臟脂肪面積減少22%。
上述所有研究的一個重要且值得注意的觀察結(jié)果是，受試者未發(fā)現(xiàn)排斥、毒性和不良反應(yīng)，因此認為該方法相對安全。這些研究已顯示出顯著的結(jié)果，表明MSCs與抗糖尿病藥物的結(jié)合不僅可以減輕糖尿病相關(guān)的代謝癥狀，還可以恢復受損的 β 細胞形態(tài)并再生新的功能性胰島群。
此外，它還能有效修復2型糖尿病對肝臟、腎臟和心臟系統(tǒng)造成的損傷。MSCs與抗糖尿病藥物聯(lián)合使用的效果非常多方面，顯示出它們有潛力解決2型糖尿病的各個方面。通過分析現(xiàn)有證據(jù)，可以推斷出 GLP-1Ras 是聯(lián)合療法中經(jīng)常使用的藥物，因為它們在改善血糖控制和促進糖尿病管理中的減肥方面已被證實有效。此外，將聯(lián)合療法的安全性與標準糖尿病治療進行比較將有助于確定其相對風險收益比。
因此，廣泛的人體研究對于填補這一知識空白并為這種有前途的治療方法制定循證指南至關(guān)重要，為優(yōu)化糖尿病治療結(jié)果提供全面可行的選擇。對于2型糖尿病患者，養(yǎng)成健康的生活方式對于有效管理至關(guān)重要。定期鍛煉、均衡飲食和控制體重有助于調(diào)節(jié)血糖水平并改善胰島素敏感性。生活方式干預(yù)可以減少對藥物的依賴，降低并發(fā)癥風險，并增強整體健康。在進行醫(yī)療的同時，強調(diào)改變生活方式可以帶來長期益處，使人們能夠掌控自己的健康并改善生活質(zhì)量。
結(jié)論
總之，雖然MSC在調(diào)節(jié)與肥胖、糖尿病前期和糖尿病相關(guān)的炎癥方面具有顯著的治療潛力，但顯然MSC本身可能不足以解決 2 型糖尿病的特定病理生理學問題。MSC的一般和短暫作用及其迄今未知的體內(nèi)動力學限制了其對關(guān)鍵激素成分和減肥的影響，而這些是糖尿病管理的關(guān)鍵因素。較新的GLP-1/GIP激動劑和/或其他抗糖尿病藥物在減肥和逆轉(zhuǎn)糖尿病方面具有顯著效果，因此單獨使用MSC的前景并不樂觀。
長期人體研究表明，僅限制熱量攝入即可逆轉(zhuǎn)11年以下糖尿病患者的2型糖尿病。從倫理上講，單獨使用MSC進行人體研究也值得懷疑，因為與GLP-1/GIP治療相比，它們對減肥和特定糖尿病病理生理學的影響有限。相反，有意義的組合研究應(yīng)側(cè)重于將MSCs與生活方式干預(yù)和GLP-1/GIP激動劑相結(jié)合，以期獲得附加益處。或者，探索miR-155遞送或拮抗增強GLP-1/GIP作用的潛力，可能會為治療2型糖尿病更有效、更全面的治療干預(yù)開辟新途徑。
參考資料：Arte, P.A., Tungare, K., Bhori, M. et al. Treatment of type 2 diabetes mellitus with stem cells and antidiabetic drugs: a dualistic and future-focused approach. Human Cell 37, 54–84 (2024). https://doi.org/10.1007/s13577-023-01007-0
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