腎移植是終末期腎病（ESKD）的首選治療方式，但慢性活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)（cABMR）仍是導(dǎo)致移植腎長期失功的核心因素，約占移植1年后移植物失功病例的65%。

其病理機(jī)制以供體特異性抗體（DSA）觸發(fā)補(bǔ)體活化、內(nèi)皮損傷及微血管炎癥為特征，而現(xiàn)行療法（如RTX/IVIg）對重度蛋白尿患者療效有限且作用短暫。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能（如促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖、抑制Th1通路），為重構(gòu)免疫耐受提供了新路徑。然而，針對cABMR的臨床證據(jù)匱乏，其安全劑量窗口與長期療效仍需系統(tǒng)驗(yàn)證。

腎移植后慢性排斥有救了？間充質(zhì)干細(xì)胞療法安全穩(wěn)定腎功能

近期，國際權(quán)威期刊雜志《Cytotherapy》發(fā)表了一項(xiàng)“評估人骨髓異體間充質(zhì)干細(xì)胞療法對腎移植受者慢性活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)”[1]。

結(jié)果表明：同種異體人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (hBM-MSC) 療法對伴有cABMR的腎移植接受者 (KTR) 患者總體耐受性良好，并表現(xiàn)出良好的免疫調(diào)節(jié)作用。此外在完成治療的患者中，治療前后6個(gè)月內(nèi)eGFR下降率從16.6%變?yōu)?2.4%，表明eGFR下降趨于穩(wěn)定，蛋白尿顯著降低。

本研究目標(biāo)與創(chuàng)新設(shè)計(jì)

本研究旨在評估hBM-MSC治療cABMR的安全性和有效性，重點(diǎn)分析其對移植物功能（如腎功能指標(biāo)）及同種免疫應(yīng)答（第三方供體特異性ELISPOT、淋巴細(xì)胞亞群）的影響。創(chuàng)新性地采用傾向評分匹配法，將hBM-MSC組與既往接受RTX/IVIg標(biāo)準(zhǔn)治療的cABMR患者進(jìn)行對照，比較移植物存活率及無感染存活率差異。

通過整合第三方供體來源的hBM-MSCs（現(xiàn)成、可擴(kuò)展方案）與深度免疫機(jī)制探索，本研究不僅闡明其調(diào)節(jié)同種免疫的機(jī)制，更為cABMR這一臨床難題提供一種新型、可行的細(xì)胞治療策略。

研究隊(duì)列特征與治療方案

方法：七例cABMR患者接受了四次hBM-MSC（1×10?細(xì)胞/kg）輸注，每兩周一次。

主要結(jié)局指標(biāo)：為臨床安全性，重點(diǎn)關(guān)注短期不良事件。

次要結(jié)局指標(biāo)包括：同種異體移植物功能變化、供體特異性抗人白細(xì)胞抗原抗體 (HLA-DSA) 的平均熒光強(qiáng)度 (MFI)、ELISPOT測定的同種異體免疫應(yīng)答、淋巴細(xì)胞亞群分析、無感染生存率，以及通過傾向評分匹配與18例歷史對照者進(jìn)行比較的移植物生存率。

安全性評估結(jié)果

hBM-MSC輸注后即時(shí)不良反應(yīng)（包括感染、疼痛、水腫、血腫、瘢痕、發(fā)熱等）均未發(fā)生。但1例嚴(yán)重不良事件需關(guān)注：患者#2在完成第四次輸注3周后罹患耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），雖經(jīng)抗菌治療，仍于治療后6周（透析期間）死亡。該事件為研究中唯一致死性并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)其他治療相關(guān)感染或不良反應(yīng)，提示hBM-MSC療法整體安全性可控。

hBM-MSC治療的腎功能與免疫指標(biāo)變化

完成4個(gè)周期hBM-MSC治療后，對6名完成全部治療的患者進(jìn)行了eGFR、血清肌酐 (Cr)、蛋白尿和抗HLA抗體MFI值的變化評估，并與治療前后6個(gè)月的歷史RTX/IVIg對照組進(jìn)行了比較。

結(jié)果表明：6例完成全療程的cABMR患者接受hBM-MSC治療后，腎功能惡化顯著減緩（圖1）。

治療前6個(gè)月內(nèi)eGFR急劇下降16.6%，而治療后6個(gè)月僅下降2.4%（24.3±15.1mL/min/1.73m2），表明腎功能趨于穩(wěn)。

血清肌酐（Cr）增幅從治療前25.5%（2.523±0.814→3.167±1.241mg/dL）降至治療后18.6%（3.755±2.327mg/dL），進(jìn)一步印證腎功能衰退速度的延緩。蛋白尿在治療6個(gè)月內(nèi)持續(xù)下降，抗HLA抗體及HLA-DSA的MFI值亦同步降低（圖1C-D）。

關(guān)鍵提示：hBM-MSC對腎功能的保護(hù)效應(yīng)與傳統(tǒng)RTX/IVIg治療相當(dāng)，但額外獲得體液免疫改善。

細(xì)胞免疫應(yīng)答與血清因子趨勢

為評估hBM-MSC治療的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，第三方供體抗原刺激的T細(xì)胞ELISPOT分析顯示，IFN-γ產(chǎn)生頻率呈下降趨勢（圖2A），提示同種免疫反應(yīng)潛在抑制，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

流式細(xì)胞術(shù)動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)：

• T細(xì)胞亞群動態(tài)：中樞記憶T細(xì)胞（TCM）與初始T細(xì)胞比例下降，終末分化效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEMRA）相對增加（圖2B-D）；
• 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：CD4+CD25+CD127lowT細(xì)胞持續(xù)上升（圖2E）；
• 細(xì)胞因子：血清IL-10、IL-17、IL-2水平呈上升趨勢（圖2H）。

需強(qiáng)調(diào)：上述變化均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞（TEM）與CD4+CD161+T細(xì)胞無一致趨勢（圖2F-G），反映hBM-MSC可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化及免疫耐受相關(guān)因子發(fā)揮治療作用。

與標(biāo)準(zhǔn)治療的臨床結(jié)局對比

通過傾向評分匹配，hBM-MSC組與歷史RTX/IVIg對照組基線特征無差異。核心發(fā)現(xiàn)：

感染控制：hBM-MSC組感染率數(shù)值更低，但12個(gè)月無感染生存率無顯著差異（圖3A, p=0.8140）；

移植物與患者生存：

• 死亡結(jié)尾移植物生存率兩組相當(dāng)（圖3B, p=0.5088）；
• 患者生存率差異未達(dá)顯著性（圖3C, p=0.0833），提示hBM-MSC療效不劣于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方案。

研究背景與核心發(fā)現(xiàn)總結(jié)

鑒于當(dāng)前療法對cABMR的局限性，本研究聚焦hBM-MSC在腎移植受者（KTR）中的治療潛力。既往研究表明MSC可降低移植后感染風(fēng)險(xiǎn)、改善亞臨床排斥及纖維化，但針對cABMR的研究僅三項(xiàng)：Veceric-Haler等報(bào)道無效，我們前期試驗(yàn)受限于樣本量（n=2）。

本研究創(chuàng)新性地納入6例嚴(yán)重移植物功能障礙的cABMR患者，通過傾向評分匹配RTX/IVIg對照組，系統(tǒng)評估hBM-MSC的免疫調(diào)節(jié)與臨床療效，為晚期患者提供新治療證據(jù)。

在安全性驗(yàn)證與劑量考量方面

hBM-MSC安全性是臨床轉(zhuǎn)化的核心。本研究基于文獻(xiàn)確定輸注劑量，規(guī)避了低劑量療效不足與高劑量腎損傷/肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果顯示：無直接輸注相關(guān)不良反應(yīng)（感染/發(fā)熱/過敏），且感染率低于RTX/IVIg組。唯一嚴(yán)重事件為1例PJP致死，但歸因于患者基線eGFR重度低下（15mL/min/1.73m2）、免疫抑制狀態(tài)及感染預(yù)防缺失，與hBM-MSC無直接因果關(guān)聯(lián)。

在有效性方面：腎功能與免疫指標(biāo)改善

hBM-MSC顯著延緩eGFR下降速度（治療前6個(gè)月降幅16.6%→治療后6個(gè)月2.4%），并使蛋白尿降低（圖1A,C）。值得注意的是，治療時(shí)eGFR≤22.65 mL/min/1.73m2的患者仍發(fā)生移植物丟失（補(bǔ)充圖2），提示其難以逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重慢性損傷。

免疫學(xué)方面：

• HLA-DSA的MFI值降低，抑制抗體介導(dǎo)損傷；
• 第三方ELISPOT中IFN-γ產(chǎn)生頻率下降，表明同種免疫反應(yīng)受抑。

免疫調(diào)節(jié)機(jī)制關(guān)聯(lián)

hBM-MSC輸注后出現(xiàn)關(guān)鍵免疫表型重塑：

• T細(xì)胞亞群：Tregs（CD4?CD25?CD127）與終末分化TEMRA細(xì)胞增加，初始T細(xì)胞及TCM細(xì)胞減少（圖2B-E）；
• 血清因子：IL-10/IL-17/IL-2呈上升趨勢。

該現(xiàn)象印證了hBM-MSC通過激活調(diào)節(jié)性免疫、抑制過度炎癥保護(hù)移植物，且與既往發(fā)現(xiàn)的CD161?CD4?T細(xì)胞減少機(jī)制互補(bǔ)。

臨床意義與研究局限

臨床意義：本研究表明，hBM-MSC治療cABMR安全性可控，且能穩(wěn)定腎功能（eGFR下降率從-16.6%減緩至-2.4%）并降低DSA水平。

其機(jī)制可能與Tregs擴(kuò)增及同種免疫反應(yīng)抑制相關(guān)（如ELISPOT中IFN-γ頻率下降）。值得注意的是，當(dāng)基線eGFR≤22.65mL/min/1.73m2時(shí)療效受限，提示需早期干預(yù)。

研究局限：盡管hBM-MSC組移植物/患者生存率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖3B-C, p>0.05），但其實(shí)現(xiàn)腎功能穩(wěn)定與炎癥標(biāo)志物下降，凸顯調(diào)控cABMR進(jìn)展的潛力。鑒于cABMR涉及復(fù)雜體液/細(xì)胞免疫反應(yīng)，且腎小球炎等病理提示不良預(yù)后，未來需擴(kuò)大樣本、延長隨訪以驗(yàn)證長期療效。hBM-MSC作為現(xiàn)成、可擴(kuò)展療法，仍是突破當(dāng)前治療困境的重要方向。

寫在最后：hBM-MSC療法在cABMR患者中耐受性良好，并通過免疫調(diào)節(jié)穩(wěn)定腎功能，尤其為傳統(tǒng)治療應(yīng)答不佳的晚期患者提供了新選擇。第三方供體hBM-MSCs的現(xiàn)成可用性，使其成為具臨床轉(zhuǎn)化潛力的實(shí)用策略。

主要參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1465324925007224

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