細胞療法治療雄性激素性脫發癥：靈丹妙藥還是小把戲？

雄激素性脫發是脫發的最常見原因，隨著生活壓力、緊張和焦慮的增加而加劇。雖然雄激素性脫發 (AGA) 不會顯著影響身體健康，但它會對患者的心理健康和生活質量產生嚴重的負面影響。

目前，AGA的藥物治療效果并不理想，基于干細胞的再生醫學已顯示出毛發再生和毛囊修復的潛力，但干細胞治療的遠期療效和機制尚不明確。

蘭州大學第一臨床醫學院在國際學術期刊《干細胞評論和報告》上發布了一篇《細胞療法治療雄性激素性脫發癥：靈丹妙藥還是小把戲？》的文章，文章就目前干細胞治療AGA的方法、療效、作用機制及臨床進展進行綜述，希望能為脫發患者在干細胞治療領域提供更全面的視角。

介紹

脫發是一種全球流行的疾病，主要由遺傳、激素紊亂、免疫炎癥、營養不良、環境因素、精神障礙、衰老等因素引起。雄激素性脫發 (AGA) 是最常見的脫發類型，由于發病年齡小，已成為一個醫學和社會問題。可與抑郁、焦慮、情緒障礙等心理問題有關。

AGA的特征是毛囊進行性小型化和真皮乳頭細胞 (DPC) 的生長期縮短，從而導致脫發。

目前，促進毛發再生或預防脫發的治療包括藥物治療、手術治療、草藥治療、生物治療和其他物理治療。雖然有效，但這些治療方法有限且有多種副作用。使用干細胞治療脫發不僅具有成本效益，而且通過簡單的治療過程可以更快地產生結果（圖1、2和3）。因此，干細胞治療相關的研究取得了顯著成果。

干細胞技術長期以來被視為一種“再生醫學技術”，被譽為繼藥物治療和手術之后的第三次醫學革命，干細胞療法作為治療脫發的新療法應運而生。本文從脫發的病因學角度對干細胞治療雄激素性脫發的方法、療效、優缺點進行了系統綜述。

是什么原因導致雄激素性脫發？

雄激素性脫發是由多種因素共同引起的，其中包括您的遺傳學和稱為雄激素的雄性激素的作用。 

更具體地說，雄激素性脫發是由對雄激素DHT或二氫睪酮的遺傳敏感性引起的。

您的身體會產生DHT作為睪丸激素（主要的雄激素）的副產品。DHT 在您出生前和青春期的男性特征發育方面起著重要作用，例如您的外生殖器、面部毛發和前列腺。

然而，隨著年齡的增長，DHT與男性脫發之間的聯系會加強。它會對您的毛囊產生破壞性影響，導致它們變小并停止長出新毛發。 

研究人員并不清楚為什么有些男性比其他男性更容易患雄激素性脫發。然而，研究表明，脫發男性的DHT水平往往高于同齡人，頭皮中的雄激素受體數量也更多。 

其他研究發現，負責指導身體如何產生雄激素受體的AR基因的變異可能導致這種形式的脫發。

與流行的看法相反，盡管研究表明雄激素性脫發傾向于在家庭中聚集，但沒有證據表明雄激素性脫發是從您的母親的父親或任何其他特定的家庭成員遺傳的。

雄激素性脫發和其他疾病：有趣的是，雄激素性脫發與其他幾種男性健康問題有關，其中一些可能受到DHT的影響。

例如，研究發現雄激素性脫發與冠心病和良性前列腺增生癥 (BPH) 相關。它還與糖尿病、高血壓、肥胖和前列腺癌等問題有關。

目前的脫發治療

對于脫發，早期預防、診斷和治療是國際公認的。如果不治療，AGA會逐漸惡化。因此，AGA治療旨在防止毛發小型化、誘導毛發增厚并促進再生。迄今為止，非那雄胺和米諾地爾是僅有的兩種 FDA批準用于治療AGA的藥物。

除了FDA批準的藥物外，還有幾種治療脫發的方法。何首烏、黃芪、側柏葉、梅花針刺等中草藥也有相似療效。它們的主要缺點是成分復雜、作用機制不明確、作用緩慢，往往需要長期護理才能見效。頭發移植是另一種選擇，但它不會增加頭發的厚度，而是重新分配頭發。表1比較了各種處理方法的優缺點。

目前脫發的治療方法包括非那雄胺和米諾地爾等藥物、毛發移植、富血小板血漿、低激光治療和物理遮蓋等。干細胞療法與雄激素性脫發

隨著再生醫學的發展，基于干細胞的療法作為潛在的新療法受到關注。這些療法重新激活毛囊干細胞，從而促進毛囊生長、再生和發育。AGA的干細胞療法包括干細胞移植、干細胞來源的條件培養基和干細胞來源的外泌體。與毛發移植和藥物治療相比，以干細胞為基礎的生物治療具有更廣闊的前景。表2列出了一些涉及干細胞用于毛發再生的臨床試驗。

細胞來源	時間	招聘	方法	結果	參考
脂肪組織	12周	27	AAPE?配合微針滾輪的應用	毛發密度從105.4根增加到122.7根/cm2 (P<0.001)；頭發厚度從57.5MM增加到64.0MM (P<0.001)	[ 75 ]
毛囊	23周	21	HFSCs注射液1mL（0.2 mL·cm2），選擇頭皮深度5mm的區域；在間隔60天的兩個療程中進行注射	治療區域毛發密度增加29%±5%，安慰劑區域毛發密度增加不到 1%	[ 63 ]
脂肪組織	16周	38	130毫升外用溶液，將2毫升該溶液涂抹在脫發區域，每天兩次，持續16周	與CG相比，在IG中觀察到16周后的頭發直徑，與基線相比的總百分比變化為 14.2% 和 6.3%	[ 76 ]
毛囊	4個月	46	將一小瓶（5毫升）產品涂抹在清潔干燥的頭皮上，每天涂抹，連續5天，停止治療2天，然后繼續涂抹	治療2個月和4個月后，生長期率分別提高了6.8%和10.7%。頭發的牽引阻力分別降低了29.6%和46.8%	[ 77 ]
臍帶血	3個月	15	研究產品被冷凍運輸到研究地點，在使用前解凍，并由研究調查員使用1.5毫米真皮滾輪涂抹	患者反饋表明，92%的人同意研究產品有效，并且對 3個月后的治療非常滿意。臨床評估表明，5-10%的年輕患者在控制白發方面表現出改善	[ 78 ]
臍帶血	24周	87	讓她/他自己在家每天兩次（早上和晚上）連續24周在頭發和頭皮上使用	未找到

干細胞移植：干細胞是一類具有自我復制能力、具有多潛能的未分化細胞，是一類相對原始的細胞，在一定條件下可以分化為具有多種功能的細胞。干細胞可以修復和更新受損器官和組織，激活自我修復，提高免疫力，逆轉衰老。因此，干細胞已被廣泛應用于糖尿病、心肌梗死、阿爾茨海默病、帕金森病等多種疾病的治療。

此外，干細胞還用于整形外科治療，例如干細胞毛發移植。脂肪組織、骨髓、毛囊和臍帶是再生多能干細胞的來源。脂肪來源的干細胞由于其有效的再上皮化、容易獲得和對患者的不適感較小而被用于皮膚抗衰老治療。脂肪間質血管細胞（ADSVCs）富含干細胞和脂肪組織；因此，可用于治療脫發。

安德里等人報道，所有20名斑禿患者在接受ADSVC治療后均在3-6個月內出現了毛發再生。

韓國的一項隨機、雙盲、藥物對照試驗使用脂肪干細胞成分提取物 (ADSC-CE) 治療AGA，證實了治療效果。

Zhang和Ye證明了表皮干細胞移植可以誘導毛囊再生。他們將表皮干細胞和DPC的混合物皮下注射到裸鼠體內。注射部位用蘇木精和伊紅 (HE) 染色以觀察毛囊和表皮再生。

人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSC) 是一種豐富的間充質干細胞來源，已被推廣為一種基于細胞的組織修復治療選擇。

巴克等人將臍帶血間充質干細胞 (UC-MSCs) 移植到C3H/HeJ小鼠中。治療5周后，觀察到彌漫性背部皮膚變黑，對照組無明顯變化。該結果表明，UC-MSCs可阻斷細胞凋亡并改善毛囊數量。將人毛囊間充質干細胞 (hHF-MSCs) 移植到接受安慰劑治療的27名患者的頭皮中，顯示目標區域的頭發密度較基線分別增加了18.0/0.65cm2和23.3/cm2，而在對照組中，它在58周后減少了1.1/0.65cm2和0.7/cm2 (P<0.0001)。HF-SCs使11名患者治療區域的毛發密度提高了5–29%與AGA。

AGA已通過干細胞移植得到有效治療，但它面臨著基于細胞療法的監管和安全挑戰，例如腫瘤發生和感染傳播問題。另一種方法是利用基于干細胞的蛋白質和生長因子，也稱為基質細胞分泌組或條件培養基 (CM)。這種治療使用干細胞來源的間充質生長因子、微小RNA和多肽的混合物。

干細胞來源的條件培養基

CM富含生長因子、細胞因子和有益蛋白質。使用hUC-MSCs進行毛發再生的體外和體內實驗證實了CM治療AGA的安全性和有效性。CM因其易于采集、運輸方便而受到關注，在再生醫學領域具有廣闊的前景。

干細胞培養基的應用

大量研究和臨床試驗證明了CM在毛發再生方面的潛力。中央大學醫學院皮膚科研究團隊在一項實驗中，在含有hUC-MSCs的條件培養基中加入了轉化生長因子β1（TGF-β1）蛋白和氯化鋰。24小時后，將培養基更換為含有DPC的培養基。3天后，從條件培養基中收集hUC-MCS。隨后，對30名輕度至中度脫發患者進行了為期16周的臨床試驗。結果表明，與安慰劑組相比，平均頭發密度、頭發厚度和頭發生長速度顯著增加，沒有刺激或瘙癢等副作用。

同樣，一項涉及15名志愿者的為期3個月的試點研究表明，86.6%的志愿者使用hUC-MSC條件培養基進行了毛發再生，沒有副作用或不良反應。

脂肪來源的干細胞調節培養基 (ADSC-CM) 也具有類似的效果。結果顯示，27名女性脫發患者經過12周的ADSC-CM治療后，頭發密度從105.4根/厘米增加到122.7根/厘米。頭發厚度從57.5μm增加到64.0 μm (P<0.001)，未發生嚴重不良反應。基于以上結果，對40名患者進行了頭皮再生實驗。患者每月一次皮內注射CM，持續6個月。結果證明，ADSC-CM不僅促進了毛囊再生，還促進了毛囊間的頭皮再生。

李等對30名接受非燒蝕性點陣激光治療的患者局部應用ADSC-CM，未觀察到不良反應。實驗表明，ADSC-CM可以加速非燒蝕分形激光治療后AGA患者頭發密度和體積的增加。

干細胞培養基治療脫發的機制：干細胞利用各種生長因子和細胞因子的旁分泌作用來發揮其生物學功能。源自MS 的CM是一種富含生長因子和細胞因子的無細胞懸浮液，在刺激毛發生長方面發揮著重要作用。

干細胞來源的外泌體及其應用

EV是直徑為30–1000nm的小顆粒。它們被磷脂雙層包裹并含有DNA、RNA和蛋白質。EVs增強組織再生，參與免疫調節，作為治療藥物的載體，是干細胞療法的潛在替代方案。干細胞作用主要是由干細胞分泌因子介導的旁分泌作用。EV是干細胞分泌的重要組成部分，在體液中含量豐富，可以釋放到細胞培養基 (CCM) 中。衍生EV可以促進生長期并延遲生長期。

炎癥性人牙髓干細胞衍生的EV具有促進血管生成的潛力。脂肪來源的EV可減少炎癥并促進傷口愈合。此外，干細胞外泌體可以改善衰老和與年齡相關的疾病；然而，潛在的機制尚不清楚。相反，衰老也會影響間充質干細胞及其EV的生成率和負載。EVs在毛發再生治療中具有與靶細胞直接融合、生物效應、長期儲存、-70℃運輸等優勢。此外，藥物的濃度、劑量、途徑和時間易于控制，沒有細胞移植治療引起的免疫排斥和腫瘤發生的風險。表3比較了用于毛發再生的干細胞、CM和EV。

治療方法	優勢	弱點
干細胞移植	低免疫原性[127]多向分化[128]易分化成多種細胞系，血管生成潛力高[129]	致癌[128]傳染性傳播、嚴格的倫理審查和高成本[130]
干細胞培養基	低腫瘤風險和收集成本[131]易于準備[128]	旁分泌因子的半衰期短和消耗可能需要廣泛和頻繁的給藥[131]缺乏治療標準化[132]
外泌體	避免有效活性成分的降解[133]穩定量產[134]	缺乏有效的分離方法[135]、大規模生產和潛在生物安全組織的標準化指南[133]

結論

再生醫學的快速發展為AGA的治療提供了新的思路和方向。盡管干細胞移植在毛發再生中的療效令人鼓舞，但干細胞的生物安全性可能會阻礙其臨床應用。由于干細胞的分泌，干細胞移植的致瘤問題已被消除。

因此，人們對干細胞條件培養基、外泌體和相關療法越來越感興趣。現有的實驗研究表明，干細胞和基于干細胞的非細胞療法都可以促進毛發再生并防止脫發。干細胞療法比藥物和毛發移植更方便、安全、有效、易于治療和患者接受，為脫發患者提供了另一種治療選擇。

參考資料：Mao, Y., Liu, P., Wei, J. et al. Cell Therapy for Androgenetic Alopecia: Elixir or Trick?. Stem Cell Rev and Rep (2023). https://doi.org/10.1007/s12015-023-10532-2

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