出血性中風的再生醫學：干細胞治療的最新進展

出血性中風 (HS) 是一種致命疾病，1個月死亡率為40%，1年死亡率為54%。鑒于全球高血壓發病率不斷上升，熱射病通常由高血壓和隨后的血管損傷引起，對人們來說是一個巨大的風險。

高危人群包括老年患者、男性、腦淀粉樣蛋白血管造影患者和亞裔患者。生活方式調整，如戒煙、減少飲酒、減肥飲食和血壓管理可以降低熱射病風險，但可能需要比藥物方法更長的時間才能發揮作用。然而，藥物治療不適用于HS。鑒于眾多危險因素和高發病率，需要對HS治療進行大量研究工作。

通常，一線HS治療重點是控制出血和維持顱內壓。然而，HS后功能改善的治療方法仍有待確定。雖然更迅速實施的療法可以調節原發性腦損傷，但繼發性細胞死亡介質，如興奮性毒性、氧化應激、自由基積累、線粒體功能障礙、神經發生受損、血管生成、血管生成和炎癥，是治療設計中需要考慮的因素。一種對于HS治療可能具有革命性的治療途徑涉及利用干細胞 (SC) 的再生、抗炎和抗氧化特性。我們小組最近的工作回顧了胚胎、成人組織來源（即造血、骨髓來源、內皮祖細胞和非常小的胚胎樣SC）、神經、胚胎外、并誘導多能干細胞來調節HS后發生的大量神經炎癥反應。本次審查將擴展之前的工作，提供了2020年至2022年干細胞治療出血性中風的最新進展的最新進展（圖1）。

SC的治療進展令人興奮，這種持續的創新動力可能會帶來HS治療的突破性發現。最近的研究進一步闡明了SC治療HS的潛力（表1）。

HS的一個主要病理現象是紅細胞廢物（如血紅素和鐵）的積累。這些代謝物會誘導自由基的產生和鐵變態反應（依賴鐵的細胞死亡）。這些代謝物誘導自由基產生和鐵死亡（鐵依賴性細胞死亡）。鐵死亡通過活性氧產生、脂質過氧化放大氧化損傷、線粒體變化和炎癥途徑。然而，來自內皮祖細胞(EPC-EX) 的miR-137過表達外泌體可通過減少鐵死亡來減輕HS細胞系模型中的細胞凋亡和線粒體功能障礙。

神經干細胞 (NSC) 的一氧化碳預處理還可通過核因子紅細胞2相關因子 2 (Nrf2) 抗氧化信號通路和Nf-kB炎癥通路抑制來調節HS后的氧化損傷。同樣通過Nrf2，骨髓間充質干細胞 (BM-MSC) 通過在共培養的星形膠質細胞中上調Nrf2來減輕HS損傷。共培養細胞中Cx43表達增加，同時BM-MSC中波形蛋白上調。這些發現促進了未來對星形膠質細胞中Cx43/Nrf2通訊和星形膠質細胞間充質表型轉換的研究。這些表型轉換被認為是腦出血后BM-MSC發揮治療作用的潛在機制。

人臍帶沃頓氏膠源性間充質干細胞 (hUC-MSC) 也可能為腦出血 (ICH) 提供治療益處。在中度而非重度ICH大鼠模型中使用hUC-MSC治療可減少血腫量。然而，這些細胞并未在大鼠模型中表現出顯著的功能改善。該小組進一步闡明了hUC-MSC在ICH中的應用，研究了ICH誘導后1小時內SC遞送是否會具有更好的治療效果。不幸的是，急性治療并不能改善22天生存率、運動功能或血腫量。

有趣的是，這些細胞向脾臟和肺部的遷移比向大腦的遷移更多。雖然這可能是干細胞為減輕中風引起的外周炎癥所做的努力，但應開展進一步研究，引導干細胞直接向出血損傷部位遷移。有了適當的遷移模式，這些hUC-間充質干細胞可能釋放出更大的治療能力。最近利用干細胞改善動物模型中HS損傷的研究為臨床應用提供了希望。

表1：該表舉例說明了有關使用干細胞治療出血性中風的研究。（ND=未描述）。

在提高干細胞治療HS的活力方面也取得了進展。此外，這種細胞因子可提高神經元前體細胞的存活率，增加突觸生成，增加神經營養因子，最終促進神經再生。這些發現可能適用于HS的干細胞治療，鼓勵干細胞減輕中風損傷。

電針（EA）是一種利用電流刺激中風后恢復的療法，也有望改善間充質干細胞 （MSC）的功能。電針治療大鼠ICH，同時給予間充質干細胞，可增強間充質干細胞的神經元樣分化以及間充質干細胞BDNF和NGF的表達。與只使用一種療法的大鼠相比，使用EA和間充質干細胞治療HS的大鼠模型在功能、神經元存活、組織恢復和腦損傷方面也有改善。這些研究為未來使用這些SC強化技術進行臨床應用提供了大量證據。

雖然其中許多研究是在動物身上進行的，但最近也正在進行一些臨床試驗（表2）。在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中風”或“ICH”或“腦出血”和“干細胞”?，顯示過去兩年中只有五項研究，但沒有一項有可用的結果。

一組正在測量近期ICH患者施用MSC后的神經退行性變、功能和炎癥調節(NCT03371329)。另一組正在通過鼻內或靜脈注射BMSC來治療多種神經系統疾病，包括HS (NCT02795052)。一項研究基底節血腫治療是在立體定向抽吸后使用人臍帶間充質干細胞(NCT04074408)。

雖然不直接施用干細胞，但米拉貝隆正在腦出血患者中進行研究，因為它能夠通過β3激動作用刺激骨髓單核細胞增殖(NCT05369351)。同樣通過間接給藥，患有腦室內出血的早產兒正在接受母乳干細胞的治療（NCT04225286）。正如Kim等人所述，2020年之前已有強有力的臨床研究背景，這些研究已將干細胞用于治療HS。（2022）。然而，隨著干細胞技術的最新進展，需要采取更多新的舉措。

表2：該表舉例說明了2020年至2022年期間通過在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中風”或“ICH”或“腦出血”和“干細胞”找到的臨床試驗更新。（ND=未描述）。

國內干細胞治療出血性腦中風

干細胞治療腦出血后遺癥方面我國也取得了一定的進展。

2008年，海軍總醫院科研團隊通過腦立體定向移植干細胞治療了16名腦出血患者，手術后6個月臨床癥狀改善，有效率達81.25%(13例/16例)，本組16例術前FIM評分平均為90.21±2.32，術后1個月為92.76±1.89，術后6個月平均為96.37±3.83。各組比較差異有顯著性意義。治療1個月后，功能獨立性評分高于治療前(P<0.05)，而治療6個月后FIM評分高于1個月評分，差異有顯著性意義(P<0.01)。

2011年1月至2013年9月河南大學第一附屬醫院對100例老年腦出血患者進行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個月在立體定向下行自體干細胞移植治療，顯示兩組FIM評分、神經功能缺損評分差異有統計學意義。

我們也希望在腦出血治療方面，能盡早出現干細胞的臨床申報。

結論

使用干細胞治療出血性中風具有令人難以置信的治療潛力，但是，在將這些治療方法確立為護理標準之前，仍需要進一步的臨床前研究和最終的臨床應用。最近的研究繼續強化了干細胞治療出血性中風的論據，這項工作建立在之前的綜述基礎上，支持需要更多地關注干細胞用于出血性中風的研究。

參考資料：Emerging regenerative medicine for hemorrhagic stroke: An update on stem cell therapies

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/j.hest.2022.07.001

Published Print: 2023-03

Update policy: https://doi.org/10.1016/elsevier_cm_policy

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