摘要：干細胞具有自我更新與多向分化的生物學特性。近年來，干細胞研究發展迅速，在組織器官修復與再生、解決重大難治性疾病等方面帶來了新的希望，引起人們的廣泛關注。我國干細胞研究也如火如荼，中國在這個領域已然進入到世界前列。

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干細胞被定義為具有自我更新、增殖和分化能力的細胞群，通常分為2類：在發育的囊胚中發現的胚胎干細胞(Escs)和在成熟組織中發現的成體干細胞(Ascs)[1]。ESCs是多能的，可以產生外胚層、內胚層和中胚層的細胞；ASCs包括造血干細胞、骨髓間充質干細胞(BM—MSCs)、神經干細胞、肝干細胞等[2]。目前，干細胞臨床研究主要用于難治性疾病[3]。然而，干細胞的功能及其分化潛能、安全性和有效性尚不明確，存在較大風險，可能引發倫理危機[4]。本文對國內外干細胞臨床研究進展進行綜述，介紹目前開展最多的間充質干細胞(MSCs)的進展，并對可能面臨的風險和發展前景進行展望，以期對干細胞臨床研究及應用規范有序地開展提供有益借鑒。

現階段干細胞治療臨床研究的進展與展望

國際干細胞臨床研究現狀截至2022—03—17，以“stem cell”作為關鍵詞在美國臨床試驗注冊中心(www.clinicalTrials.gov)網站檢索到8988項登記注冊的干細胞臨床研究，其中觀察性研究1216項，干預性研究7731項，此外還有患者登記研究及同情用藥研究。干預性研究中以“intevention／treatment”(干預性／治療)欄搜索，檢索到6369項登記注冊的干細胞臨床研究，其中近2491項研究已完成。按國家和地區統計，全球干細胞臨床研究排名前3的國家或地區分別為美國(2952項)、歐洲(1279項)和中國(661項)。

從疾病治療領域來看，腫瘤類疾病、血液系統疾病、神經系統疾病、心血管疾病、運動系統疾病是目前臨床研究數量較多的疾病領域，此外還有創傷、免疫系統疾病、新型冠狀病毒肺炎(c0VID一19)等。在干細胞治療的細胞種類選擇上，大部分為造血干細胞和MSC臨床研究。全球干細胞臨床研究進展情況顯示，目前20.4％干細胞臨床研究處于I期或早期階段，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究占18.8％，Ⅱ期探索性臨床研究比例為32.9％，確證性Ⅲ期臨床研究僅占8.3％。

在全球獲批上市的干細胞藥物中，90％以上是MSC治療產品。目前，獲批上市的干細胞藥物有18個，涉及美國(6個)、韓國(4個)、日本(3個)、印度(2個)、澳大利亞(2個)、歐盟(1個)，適應癥包括骨修復、移植物抗宿主病、心肌梗死、急慢性傷口、膝關節軟骨損傷、復雜性克羅恩病并發肛瘺、肌萎縮性側索硬化癥、血栓閉塞性動脈炎、脊髓損傷及阿爾茨海默病等。

全球獲批的干細胞產品有哪些,產品定價怎么樣？

中國干細胞臨床研究現狀

截至2022—03—17，以“干細胞”為關鍵詞，在中國臨床試驗注冊中心網站(http://www.chictr.org.cn/)檢索到607項已注冊的研究。其中358項研究涉及干細胞治療，包括觀察性研究142項，干預性研究216項。干預性研究中，其中干細胞移植類臨床研究63項，干細胞來源的外泌體或復合生長因子等相關的臨床研究13項，干細胞藥物研究或干細胞聯合其他治療的臨床研究140項。在干細胞治療的細胞種類選擇上，干細胞移植研究中選擇造血干細胞的臨床研究數量最多，占干細胞移植研究項目的49.2％(31/63)；Msc臨床研究在全部項目中數量最多，共125項。從疾病治療領域來看，血液和淋巴系統疾病、神經系統疾病、免疫性疾病、內分泌類疾病、腫瘤類疾病是目前臨床研究數量較多的疾病領域。

在中國臨床試驗注冊中心登記的干預性臨床研究進展情況顯示，目前31.9％(69/216)干細胞臨床研究處于探索性研究/預試驗，20.4％(44/216)干細胞臨床研究屬于治療新技術臨床研究，25.0％(54/216)干細胞臨床研究處于早期階段，僅有12.0％(26/216)干細胞研究進入Ⅱ期及之后階段。

我國雖尚無本土上市的干細胞治療藥物，但國家藥品監督管理局藥品審評中心藥物臨床試驗登記與信息公示平臺(http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html)網站顯示，截至2022—03—17，共有12項干細胞新藥臨床試驗申請獲得許可，如表1所示。藥物的干細胞來源均為Mscs，均處于臨床試驗早期階段(I期和Ⅱ期)，表明干細胞新藥研發在國內尚處于發展早期。

延伸閱讀：14款獲批臨床，24項新增受理，國內細胞療法發展勢頭強勁

間充質干細胞臨床研究主要領域介紹

隨著Mscs及其相關技術的日益成熟，臨床研究已經在許多國家開展。在目前處于注冊臨床試驗階段的干細胞中，Msc治療產品占比最高。這與Mscs具有分化潛力大、增殖能力強、免疫原性低、取材方便、無道德倫理問題的限制、易于工業化制備等特征有關，極有可能成為最具臨床應用前景的多能干細胞[5]。

干細胞與心肌損傷

一項在53名急性心肌梗死后的患者中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量遞增臨床研究中，與基線期相比，接受BM—MSCs治療的患者在輸注6個月后，1秒用力呼氣容積(FEVl)占預計值的比例顯著提高16％(P<0.05)，左心室射血分數增加(6.7±2.2)％(P<0.05)，且與安慰劑組相比均有明顯改善[6]。

BARToLuccI等研究中[7]，在最佳藥物治療下，心力衰竭和射血分數降低的患者隨機靜脈注射同種異體臍帶來源的間充質干細胞(uC—Mscs)或安慰劑。結果顯示，UC—MSCs治療組在輸注后12個月紐約心功能分級比基線期明顯改善(-0.62±0.46)分(P<0.05)，且與安慰劑組相比，UC—MSCs組左心射血分數提高顯著[增加(7.07±6.22)％]，安慰劑組左心射血分數增加(1.85±5.60)％(P<0.05)。

干細胞與骨關節炎及軟骨修復

一項I/Ⅱ期隨機對照臨床試驗表明，膝關節骨關節炎患者在接受UC—MSCs治療后12個月疼痛明顯減輕，疼痛評分[(2.4±2.1)分]顯著低于透明質酸治療組[評分為(22.1±9.8)分，(P<0.05)]。UC—MSCs組功能改善顯著，西安大略省和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(WOMAC)評分與基線相比降低89％，而安慰劑組僅降低50％(P<0.05)[8]。

0R0zc0等[9]開展了一項入組12例患者的I/Ⅱ期臨床研究，隨訪至關節內Mscs注射后1年。結果顯示，間充質干細胞注射具有安全性，1年后患者病情好轉，膝關節奎森功能演算指數降至65％～78％。12例患者中有11例軟骨質量改善，磁共振結果提示不良軟骨指數(PcI)均值從19.5顯著下降到14.3。2年后的隨訪結果表明軟骨質量進一步提高，PcI均值降至13.0。

干細胞與肺部疾病

一項在嚴重慢性阻塞性肺疾病患者中開展的I期臨床研究表明，單向支氣管內瓣膜置人術和間充質干細胞聯合治療可降低治療后第30和90天c反應蛋白水平。與基線期相比，Mscs治療后第90天，患者BODE指數(BODEindex)中位數從8(6，9)降至3(1，6)，改良版醫學研究委員會(mMRC)呼吸困難評分從4(3，4)降至1(1，2)“。另一項Ⅱ期臨床研究顯示，支氣管肺發育不良(BPD)高風險的早產兒接受uc—Mscs移植后，BPD嚴重程度顯著低于對照組。

干細胞與肝疾病

一項Ⅱ期臨床研究評價了BM—MSCs移植在肝硬化患者中的療效，術后3個月和6個月，患者的肝功能出現部分改善[13]。另一項前瞻性、開放、隨機對照研究納入219例乙型肝炎病毒相關的失代償性肝硬化患者[14]。研究發現，接受UC—MSCs移植的患者在第13至75個月的生存率明顯高于對照組。在隨訪的48周期間，血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平表明，UC—MSCs治療顯著改善了肝功能。8名終末期肝病患者注射了3000萬到5000萬BM—MSCs，結果證實，BM—MSCs移植可以改善肝功能，輸注24周后患者終末期肝病模型(MELD)評分從(17.9±5.6)分下降到(10.7±6.3)分(P<0.05)[15]。

在另一項研究中，對11名乙醇性肝硬化的患者通過肝動脈注射BM—Mscs治療。根據拉埃內克纖維化評分系統(LFSS)，6例患者(占54.5％)在12周后觀察到組織學改善；10例患者(90.9％)肝功能顯著改善，治療12周后患者child—Pu曲評分從(7.1±0.9)分(治療前)提高到(5.4±0.7)分(P<0.05)[16]。

干細胞與胃腸道疾病

一項評價間充質干細胞治療克羅恩病并發肛瘺患者的長期安全性和有效性的隨訪研究證實，25名局部使用Mscs治療的患者耐受性良好，治療后臨床緩解可持續104周[17]。

FORBES等[18]的研究中，克羅恩病患者每周靜脈滴注異基因Mscs，持續4周。第1次給藥42天后，15例患者中有8例獲得臨床緩解，7例患者有內鏡下改善。另一項Ⅲ期隨機、雙盲對照臨床試驗中，采用自體脂肪來源的間充質干細胞(AD—Mscs)治療克羅恩病伴復雜肛周瘺管患者，212名患者被隨機分為2組，MSCs治療組與安慰劑組。24周后，MSCs組50％的患者達到聯合緩解，顯著高于安慰劑組(34％，P<0.05)[19]。

干細胞與帕金森病

帕金森病在一項前瞻性臨床研究中，通過立體定向手術將BM—MSCs移植到7名帕金森病患者側腦室下區，對患者進行10～36個月的隨訪。結果顯示，3名患者的統一帕金森病評分量表(uPDRs)分數穩步提高，在最后一次隨訪中患者活動功能最差狀態(“關”期)平均得分為43.3分，比基線提高了22.9％，患者的面部表情、步態和凍結發作等癥狀有所改善。2名患者帕金森藥物的劑量顯著降低[20]。進行性核上行麻痹是一種嚴重的、尚無其他治療方法的帕金森病，患者的運動功能會迅速惡化。CANESI等[21]將MSCs輸注到5名進行性核上行麻痹患者的大腦動脈中，在一年的隨訪中患者運動功能評分至少6個月保持穩定。

討論

美國的干細胞臨床研究和干細胞療法的應用均納入美國食品藥品監督管理局(FDA)的監管；英國的干細胞研究由人體組織管理局(HTA)進行監管，并形成了相對完整的倫理監督體系；歐盟將干細胞產品納入先進治療醫藥產品(ATMPs)管理，要求ATMPs在歐盟各國上市需遵循集中審批程序；日本將干細胞產品作為獨立于藥物和醫療器械的再生醫學產品進行單獨監管，并實行雙軌管理，在原有藥品審批基礎上，允許條件性準入某些經過臨床研究安全有效的治療方法。

在我國，醫療機構開展干細胞臨床研究由中華人民共和國衛生健康委員會和國家藥品監督管理局協同共管，遵循《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》[22]。和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》[23]。以醫療機構為主體，實行干細胞臨床研究機構和項目的雙備案。如后續申請藥品注冊臨床研究，可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交并用于藥品評價，但不能直接進行臨床應用。然而，一種新治療方法的成熟需要幾十年的時間，干細胞的臨床應用目前還面臨諸多挑戰。

第一，干細胞的產生和使用仍存在很多倫理問題。目前我國胚胎干細胞來源僅限于自愿終止妊娠的胚胎、嵌合體形成的胚胎、輔助生殖技術治療后的剩余胚胎、捐獻配子人工授精創造的胚胎以及體細胞生殖技術產生的胚胎[24]。可能面臨的倫理問題，如對捐獻細胞進行重編程的過程中發現捐獻個體可能存在嚴重疾病時，是否應告知捐獻者?或根據疾病是否可治療而確定告知與否?如該疾病可預防，是否告知捐獻者?另外，是否應免費捐贈細胞?或是對特別有價值的細胞，給予捐贈者一定補償?

第二，隱私保護是所有來源于人類的干細胞都需要考慮的問題，除非是自體移植。當使用胚胎或成體細胞(如誘導多能干細胞的衍生)來獲得細胞系，這些細胞系將由商業公司無限期培養，此類干細胞的使用需要獲得細胞供體的知情同意。知情同意書內容須涵蓋衍生細胞系的匿名性、使用時間以及可應用的范圍等問題。還可能涉及非營利性研究應用與商業開發的問題。當大多數“知情同意”文件將細胞的所有權轉讓給后期開發的研究組織后，捐獻者仍應有隨時撤回細胞特定用途知情同意的權利。另在捐贈者去世后，后續權利保護是亟待解決的問題。

第三，干細胞療法作為未經證實的療法，該干預措施可能會威脅患者的權益，并損害公眾對醫學研究的信任是最大的挑戰。鑒于患者的特殊脆弱性，雖然各國政府制定了保護受試者免受風險的法律，但一些該研究的從業者并不能很好地理解和遵循。雖然大多數干細胞干預目前被證實無明顯不良反應，但安全性問題仍需要關注。

第四，干細胞基礎研究成果向臨床研究轉化的銜接性也亟待解決。臨床科學家在干細胞研究的早期階段開始參與，而且基礎科學家和臨床科學家之間的伙伴關系在臨床轉化的所有階段發揮作用才能將基礎研究發現快速有效地轉化為新型治療方法。此外，鑒于國外的干細胞管理經驗，該治療領域需要建立從法律、法規到行業指南的完善管理框架，分級分類管理，促進干細胞研究的臨床轉化。干細胞相關管理辦法只有上升到法律層面，才可能提高執行力度，減少干細胞濫用現象發生。但過于嚴格的審批環節，也可能限制干細胞治療藥物研究的快速推進。

綜上所述，將干細胞生物學的基本發現轉化為有效和安全的臨床療法，需要克服眾多挑戰和技術壁壘。盡管如此，中國人口基數大，難治性疾病患者人數眾多，迫切需要新的、有效的治療方法，干細胞療法的未來前景不應被低估，市場潛力巨大。

主要參考資料：吳明蘭,吳梅佳,翟優,等. 干細胞臨床研究的進展與展望[J]. 中國臨床藥理學雜志,2023,39(10):1511-1515. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.10.030.

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