不止皮膚病！銀屑病還可能引起多種“共病”,干細胞治療銀屑病的臨床潛力

銀屑病是一種常見的皮膚病，影響約1%–3%的人口，造成巨大的醫療、社會和經濟負擔。銀屑病涉及多個器官，常合并肥胖、糖尿病、血脂異常和高血壓。由于降脂藥和抗糖尿病藥物對銀屑病有益，代謝異常可能在銀屑病中起致病作用。

銀屑病不僅僅是皮膚病，而是一種全身性疾病，與肥胖、糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病并存。銀屑病的炎癥級聯影響整個機體的新陳代謝，炎癥的持續影響可能引發深刻的新陳代謝變化。代謝異常可影響疾病的發生、發展、療效和預后，代謝失調影響銀屑病的機制為開發有效的臨床診斷、治療監測和進一步發現基于代謝的新治療靶點提供了巨大的潛力。

以往的研究表明，代謝紊亂表現為銀屑病患者血液循環和受累皮膚中的葡萄糖、氨基酸和脂質水平異常。這些代謝變化可以獨立發生，也可以依賴發生。新陳代謝與銀屑病角朊細胞之間的聯系如圖1所示。盡管銀屑病的代謝組學變化已廣為人知，但其潛在機制尚不清楚。

本綜述重點探討各種代謝紊亂對銀屑病的影響及其治療銀屑病的方法。

葡萄糖代謝

糖代謝不僅為細胞功能提供ATP，而且是脂質和非必需氨基酸合成的重要碳源，從而支持細胞的持續生長。多項研究表明銀屑病與糖代謝異常有關。

血液循環中葡萄糖水平的變化：大量流行病學研究表明，銀屑病容易引發2型糖尿病，且銀屑病的嚴重程度與2型糖尿病的發生風險呈正相關。此外，牛皮癬患者的血糖水平明顯高于健康人。

一項大型隊列研究表明，銀屑病會增加罹患2型糖尿病的可能性，這可能是由促炎因素介導的，而且這種區別并不局限于老年人，也見于較年輕的年齡組。同樣，薈萃分析顯示，糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征的風險更高，尤其是在嚴重銀屑病患者中。

2型糖尿病的主要致病因素是胰島素抵抗。有證據表明炎癥因素對胰島素抵抗的發展有貢獻。在銀屑病中，激活的骨髓樹突狀細胞產生IL-23和IL-12，促進Th22、Th17和Th1細胞的增殖和分化，導致促炎細胞因子的過量產生，包括干擾素-γ (IFN-γ)、IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α。這些促炎細胞因子進入血液循環，這種現象被稱為“炎癥皮膚行進”。這些促炎因子的釋放可引發慢性全身炎癥，從而導致肥胖、高血壓、胰島素抵抗和代謝綜合征。

銀屑病皮膚的葡萄糖代謝：在銀屑病病變中，角質形成細胞的特點是高水平的葡萄糖代謝和乳酸產生。除了紫外線引起的皮膚增生或傷口愈合過程中，銀屑病病變還表現出葡萄糖轉運蛋白（GLUT1）表達水平升高。在銀屑病樣疾病的小鼠模型中，抑制GLUT1可減少炎癥和表皮增生。

最近的研究表明，CD147通過與GLUT1相互作用上調葡萄糖攝取，從而增強糖酵解活性并加劇銀屑病的炎癥。

脂質代謝

脂質不僅是細胞膜雙層的主要成分，而且在調節細胞增殖、細胞凋亡和炎癥等多種生物過程中發揮著關鍵作用。銀屑病患者的血脂異常患病率高于對照組。對幾項橫斷面研究和病例對照研究的回顧表明，銀屑病與血脂異常顯著相關，這由這兩種疾病之間的正相關性證明（比值為1.04至5.55）。

此外，血脂異常的發生率與銀屑病的嚴重程度有關（輕度銀屑病的比值為1.10至3.38，重度銀屑病的比值為1.36–5.55）。

目前的證據表明，銀屑病皮損中的炎癥介質可以進入循環系統，從而通過擾亂脂肪代謝誘發血脂異常。越來越多的證據表明，血脂異常是導致牛皮癬的重要危險因素，會使現有病例惡化，并強調了減肥在改善超重人群的牛皮癬嚴重程度方面的潛在益處。

氨基酸代謝

循環中氨基酸水平改變：與健康人相比，銀屑病患者血漿中23種氨基酸上調（包括必需氨基酸和支鏈氨基酸），14種氨基酸下調（包括谷氨酰胺、半胱氨酸和天冬酰胺）。支鏈氨基酸 (BCAA)，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，可通過激活mTORC1增強氧化應激和炎癥。

皮膚病變中氨基酸含量改變：除了循環系統之外，銀屑病患者和健康人皮膚中的氨基酸水平也不同。銀屑病患者皮膚中的谷氨酰胺水平低于正常健康個體的皮膚。相反，銀屑病患者皮膚中的LAT1（L 型氨基酸轉運體 1）水平升高。谷氨酰胺水平低可能是由于消耗增加，導致免疫細胞和角質形成細胞增殖增加。

治療銀屑病的方法有哪些？

01

抗糖尿病藥物對銀屑病的益處

噻唑烷二酮類（TZD）：多項雙盲隨機對照試驗 (RCT) 已證明TZD治療銀屑病的益處，尤其是吡格列酮。TZD是一類重要的過氧化物酶體增殖激活受體-γ (PPAR-γ) 激動劑，被廣泛用作治療糖尿病的胰島素增敏劑。口服吡格列酮使銀屑病面積和嚴重程度指數 (PASI) 評分較基線 (PASI 75) 改善≥75%。

安全性方面，吡格列酮治療不會增加肝轉氨酶升高、體重增加、疲勞和惡心等不良反應的發生率。這些證據表明吡格列酮對銀屑病是安全有效的。PPARγ激活劑誘導銀屑病改善的潛在機制可以歸因于抑制角質形成細胞增殖和皮膚炎癥，刺激角質形成細胞分化，并通過降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平同時增加HDL水平來改善血脂狀況（表格1）。

藥品	牛皮癬的治療效果	機制
噻唑烷二酮類 (TZD)	吡格列酮可改善銀屑病面積和嚴重程度指數 (PASI) 評分，同時降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平；它還可增加HDL水平。	抑制角質形成細胞增生、皮膚炎癥、刺激角質形成細胞分化。
基于GLP-1的療法	GLP-1RA的使用可以改善牛皮癬癥狀，并導致體重減輕，改善內臟脂肪分布，并抑制脂肪因子活性。	GLP-1RA作用包括減少銀屑病病變內的γ、δ和T細胞以及抑制IL-17分泌，從而減輕炎癥反應。
二甲雙胍	二甲雙胍的使用可有效改善牛皮癬病變和身體質量指數 (BMI)。	二甲雙胍具有胰島素增敏作用和抗炎特性，并通過激活 AMPK 抑制角質形成細胞過度增殖。
SGLT2i	使用SGLT2i治療會增加患牛皮癬的風險。	SGLT2i治療會導致水和電解質水平失衡，從而引發皮膚干燥癥，同時還會損害尿酸排泄并促進其在皮膚中的積聚。

基于GLP-1的療法：胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 受體激動劑和二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑是有效的降血糖藥。GLP-1是一種調節葡萄糖代謝的腸促胰島素激素，而DPP-4是GLP-1的降解酶，通過激活GLP-1來降低血糖水平。研究表明，GLP-1受體激動劑 (GLP-RA) 可通過直接或間接的免疫調節作用改善銀屑病癥狀，從而產生抗炎反應。

二甲雙胍：二甲雙胍是一種合成雙胍類藥物，被廣泛用作治療2型糖尿病的口服降糖藥。臨床數據顯示，二甲雙胍通過調節免疫反應來緩解牛皮癬。二甲雙胍發揮胰島素增敏作用和抗炎特性，并通過激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 來抑制角質形成細胞過度增殖，劑量反應分析證實了二甲雙胍在糖尿病性銀屑病患者中的安全性。

02

降脂藥物對銀屑病的益處

多項研究表明降脂藥物對治療牛皮癬有好處（見下文）。他汀類藥物和貝特類藥物是臨床實踐中治療血脂異常最常用的藥物。

他汀類藥物：他汀類藥物是一種膽固醇合成抑制劑。多項研究表明他汀類藥物具有降低LDL水平和降低PASI評分的潛力。

他汀類藥物對銀屑病的治療作用是通過降低炎癥介質的表達水平實現的，氟伐他汀和辛伐他汀是通過抑制銀屑病中趨化因子CCL20的釋放，進而抑制CCL20與CCR6的相互作用而發揮抗炎作用的。

美伐他汀和阿托伐他汀均能抑制NF-kB活化，從而抑制TNF-a和趨化因子等炎癥因子的釋放（表格2）。

藥品	治療效果	機制
他汀類藥物	他汀類藥物能夠有效降低LDL 水平并降低PASI評分。	氟伐他汀和辛伐他汀通過抑制銀屑病中趨化因子CCL20的釋放，進而抑制CCL20與CCR6的相互作用而發揮抗炎作用； 美伐他汀和阿托伐他汀通過抑制NF-kB的活化，從而抑制TNF-a等炎癥因子及趨化因子的釋放。
纖維酸類藥物	使用氯貝特可有效降低循環甘油三酯水平，減輕內皮細胞腫脹，并減少表皮毛細血管增生。	機制尚不明確。

纖維酸類藥物：貝特類藥物是PPARα的激活劑，可降低甘油三酯、LDL和VLDL的循環水平，同時增加HDL。此外，貝特類藥物可通過轉錄調控減輕炎癥。纖維酸類藥物對銀屑病的益處尚未得到充分研究。一項針對兩名患有高甘油三酯血癥的銀屑病患者的研究表明，每日服用750毫克氯貝特可降低循環甘油三酯水平，減輕內皮細胞腫脹和真皮毛細血管增生。

03

干細胞技術在治療銀屑病中的潛力

目前銀屑病的常規治療尚無有效的根治方法，而隨著醫學技術的發展，一種新型的治療手段——干細胞療法，有望突破免疫性疾病的治療瓶頸，為銀屑病治療提供新的解決辦法。

在干細胞治療銀屑病的臨床研究中，目前已有五個項目通過國家衛健委備案。

2022年8月5日，中南大學湘雅醫院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》發表間充質干細胞治療銀屑病最新臨床研究結果。

本研究在國際上首次完成采用人臍帶來源間充質干細胞（UMSCs）治療銀屑病的1/2a期單臂臨床研究（注冊臨床試驗號 NCT03765957）。

研究發現：同種異體UMSCs的移植對銀屑病患者安全且部分有效，尤其對女性銀屑病患者；較低水平的基線Treg細胞數量預示著更好的治療反應，可能是UMSCs有效治療銀屑病的預測因素。

本項臨床研究證實了人臍帶來源間充質干細胞在銀屑病治療中的有效性、安全性，并探討了其可能的作用機制，為未來銀屑病治療開辟了嶄新的醫療新技術，開拓了銀屑病治療新方向，代表著中國銀屑病的干細胞臨床研究領域新的突破。

2024年，由中南大學湘雅醫院皮膚科牽頭的《干細胞在銀屑病研究領域和臨床試驗的專家共識》在國際雜志Aging and disease在線發表。該共識為國際首部指導干細胞在銀屑病治療領域中的共識，來自美國、英國、瑞典、印度等干細胞研究領域及皮膚科領域的專家參與制定，以期更好地指導干細胞合理、安全、有效地用于銀屑病的治療。

該共識明確了銀屑病治療常用的干細胞類型、干細胞治療銀屑病的方法、劑量和途徑，以及干細胞治療銀屑病的臨床評價。

此外，此共識還規范了干細胞及其相關產品的采集、制備、保存和質量控制過程，為銀屑病干細胞治療領域提供了最新的具體參考標準和實踐指南。

干細胞針對銀屑病可能有以下優點：

①對適應性免疫和固有免疫都有較強的免疫抑制作用，阻止免疫細胞對皮膚的損傷，從病因上干預銀屑病；

②干細胞分泌的活性因子和多種有效成分，可以重建皮膚免疫微環境，具有抑制炎癥、調控免疫的效果；

③干細胞具有自我修復功能，針對銀屑病導致的皮膚損害所產生的皮疹、紅斑、皮屑、瘙癢等癥狀有良好的改善作用；

④干細胞可以修復因受損導致的皮膚損害，并促進新的健康皮膚的產生。

04

其他治療

調整飲食習慣：研究發現，調整飲食習慣可改善銀屑病癥狀。周等研究發現，高脂飲食可導致IL-1、IL-6、TNF-α增多，促進銀屑病的發展。咪喹莫特誘發的小鼠模型研究發現，高脂飲食可激活T細胞產生IL-17，尤其影響腸道通透性，并可激活單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞過度增殖，甚至誘導角質形成細胞活化，加劇銀屑病進展。

因此，對于肥胖的銀屑病患者來說，健康飲食可以改善肥胖和銀屑病癥狀。健康的飲食習慣包括低熱量飲食、地中海飲食和無麩質飲食。此外，強烈建議銀屑病患者戒煙戒酒，積極進行定期體育鍛煉。上述生活方式可以增強藥物干預的療效，促進銀屑病的長期緩解。

減肥手術：研究結果顯示，減肥手術可改善銀屑病患者的癥狀，因為它能有效降低T細胞的炎癥活性，改善胰島素敏感性，從而減輕與銀屑病相關的全身炎癥反應。Egeberg等人的研究表明，接受減肥手術的人患牛皮癬的風險顯著降低。然而，仍需要進一步的臨床試驗來更全面地驗證這種治療方法。

總結

在銀屑病中，銀屑病皮損和血漿中糖酵解和谷氨酰胺代謝增強以及脂肪酸組成改變導致角質形成細胞過度增殖和炎性細胞因子分泌。代謝改變與MTORC信號通路和轉錄因子（如HIF和S6K1）的激活有關。因此，MTORC1可以作為治療銀屑病的靶點。未來治療銀屑病的主要方向如下：

• 一、在傳統藥物治療中，糖尿病藥物和降脂藥物包括TZD、GLP-1 RA、二甲雙胍、他汀類和貝特類藥物，它們可以改善代謝水平和銀屑病癥狀。

• 二、隨著近年來，干細胞技術高速發展，為難以根治的銀屑病的治療開辟了嶄新的應對技術，開拓了銀屑病的治療新方向，干細胞有望被用作治療銀屑病的新方法。

• 三、臨床上，控制代謝性疾病是銀屑病治療效果的提升，有些情況下，僅通過局部治療或局部光療，甚至無需全身干預，即可顯著改善銀屑病病情。

因此，對于伴有代謝性疾病的銀屑病患者，應實施代謝治療與銀屑病主要治療相結合的綜合治療方案，以銀屑病治療為主，輔以代謝治療和生活方式改變，實現銀屑病的整體、全面治愈。

參考資料：Liang, Y., Wang, Y., Peng, A., Li, J., & Zhang, K. (2024). Molecular mechanisms and drug therapy of metabolism disorders in psoriasis. Journal of Dermatological Treatment, 35(1). https://doi.org/10.1080/09546634.2024.2375580

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