定義、病理與分類：視網(wǎng)膜變性疾病 (RDD) 是一組導(dǎo)致眼球后方感光神經(jīng)組織——視網(wǎng)膜進(jìn)行性損傷的疾病，最終引發(fā)視力障礙或失明。

其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、分子、細(xì)胞及環(huán)境等多因素相互作用，導(dǎo)致感光細(xì)胞 (視桿/視錐細(xì)胞)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等關(guān)鍵細(xì)胞逐漸喪失和退化。這些疾病既包括遺傳性的（如視網(wǎng)膜色素變性、Stargardt病、Leber先天性黑蒙），也包括后天獲得性的（如年齡相關(guān)性黃斑變性、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變）。

治療現(xiàn)狀與前景：由于視網(wǎng)膜自身再生能力有限，且目前缺乏能夠根治RDD的療法，開發(fā)有效策略以延緩?fù)嘶蛱鎿Q丟失細(xì)胞成為迫切臨床需求。

盡管尚無成熟的臨床治療方法，但基因療法和干細(xì)胞療法等新興領(lǐng)域的最新進(jìn)展，為恢復(fù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能提供了極具希望的途徑；臨床前和早期臨床研究已顯示出令人鼓舞的安全性和有效性初步結(jié)果，支持其在應(yīng)對各類遺傳性與獲得性RDD方面的巨大潛力。

視力拯救進(jìn)行時：基因與干細(xì)胞療法突破視網(wǎng)膜退化困境 | 最新臨床進(jìn)展盤點(diǎn)

近日，美國華盛頓特區(qū)喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心眼科的研究人員在國際醫(yī)學(xué)期刊雜志《Stem Cell Reviews and Reports》發(fā)表了一篇“基于基因和干細(xì)胞的視網(wǎng)膜退行性疾病治療：進(jìn)展、挑戰(zhàn)和未來方向”的研究綜述。

本綜述重點(diǎn)介紹了新興的治療方法，包括基因療法和干細(xì)胞療法（圖1）。我們還概述了這些治療面臨的挑戰(zhàn)，同時強(qiáng)調(diào)了可能改變治療干預(yù)格局的未來方向。

基因療法治療視網(wǎng)膜退行性疾病

基因治療為治療遺傳性或獲得性視網(wǎng)膜疾病 (RDD) 提供了一種革命性的方法，特別是對于治療選擇有限或沒有治療選擇的患者。通過針對遺傳根本原因，它為以前沒有治療選擇的患者帶來了長期且可能治愈的希望。

視網(wǎng)膜基因治療根據(jù)所涉及的突變類型采用各種技術(shù)。這些方法包括基因置換或增強(qiáng)、基因編輯、沉默突變基因或引入調(diào)節(jié)受突變影響的上游或下游通路的基因以增強(qiáng)細(xì)胞功能（修飾基因治療）。

為了將治療基因遞送至靶細(xì)胞，視網(wǎng)膜基因治療采用多種病毒載體，包括腺病毒、腺相關(guān)病毒 (AAV) 和慢病毒，以及不同的給藥途徑（玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜下、脈絡(luò)膜上腔、靜脈內(nèi)、眼球筋膜下和局部）（圖2）。選擇合適的載體對于基因治療的成功至關(guān)重要。

然而，選擇最佳載體可能頗具挑戰(zhàn)性，尤其對于AAV而言，由于其4.7千堿基（kb）的包裝限制，這通常會限制其在遞送與某些RDD相關(guān)的較大基因方面的應(yīng)用。

本節(jié)概述了主要眼部疾病（AMD、青光眼、DR、RP、STGD、LCA、USH、CHM、ACHM、LHON、BCD和XLRS），以及它們的相關(guān)基因（圖3）和相關(guān)臨床試驗(yàn)（表1），展現(xiàn)了基因療法在多種疾病中的探索。

RPE：視網(wǎng)膜色素上皮；DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；DME：糖尿病性黃斑水腫；XLRS：X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥；LCA：萊伯氏先天性黑蒙；RP：視網(wǎng)膜色素變性；CHM：脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；BCD：比埃蒂晶體營養(yǎng)不良癥；AMD：老年性黃斑變性；USH：烏謝爾綜合征；XLRP：X連鎖視網(wǎng)膜色素變性；STGD：斯塔加特病；ACHM：全色盲。LHON：萊伯氏遺傳性視神經(jīng)病變

截至今日，研究人員正在研究多種有望推進(jìn)視網(wǎng)膜疾病基因治療的策略，旨在提高安全性和有效性。其中一個關(guān)鍵的關(guān)注領(lǐng)域是開發(fā)先進(jìn)的視網(wǎng)膜成像技術(shù)，例如自適應(yīng)光學(xué)、微視野測量和OCT血管造影，這些技術(shù)有助于識別疾病發(fā)生和進(jìn)展的早期臨床生物標(biāo)志物，從而能夠及時干預(yù)并保護(hù)視覺功能。

干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜退行性疾病的研究進(jìn)展

干細(xì)胞療法是再生醫(yī)學(xué)，尤其是眼科領(lǐng)域中最令人興奮的研究方向之一，為治療 RDDs提供了巨大潛力。

基本原理與細(xì)胞來源：干細(xì)胞具有無限自我更新和分化為多種細(xì)胞類型的獨(dú)特能力。

干細(xì)胞療法旨在通過移植外源性干細(xì)胞或激活內(nèi)源性干細(xì)胞來替換或修復(fù)功能失調(diào)的視網(wǎng)膜細(xì)胞（如感光細(xì)胞PR、視網(wǎng)膜色素上皮RPE、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞RGC），從而恢復(fù)視力。

此外，干細(xì)胞還能分泌具有神經(jīng)營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成特性的生物活性因子，創(chuàng)造支持性微環(huán)境促進(jìn)修復(fù)。

用于RDD治療的細(xì)胞類型多樣，包括：

• 人類胚胎干細(xì)胞 (hESC)
• 人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)
• 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) -來源廣泛（骨髓、臍帶、脂肪等）
• 神經(jīng)干/祖細(xì)胞 (NSC/NPC)
• 視網(wǎng)膜干/祖細(xì)胞 (RSC/RPC)

人類胚胎干細(xì)胞（hESC）治療視網(wǎng)膜退行性疾病

基礎(chǔ)研究與分化潛力：hESC因其強(qiáng)大的自我更新和多向分化能力被視為關(guān)鍵資源。研究證實(shí)，hESC能成功分化為多種視網(wǎng)膜細(xì)胞類型，包括視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）、感光細(xì)胞（PR）前體、成熟的PR細(xì)胞以及視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞。移植到動物模型中的這些分化細(xì)胞展現(xiàn)出與天然細(xì)胞相似的形態(tài)、特異性標(biāo)志物表達(dá)和功能性特征，為治療視網(wǎng)膜退行性疾病（RDD）提供了潛在的供體細(xì)胞來源。

目前，全球大多數(shù)涉及基于干細(xì)胞的RDD療法的臨床試驗(yàn)都圍繞hESC衍生的RPE細(xì)胞進(jìn)行（表2）。

胚胎干細(xì)胞衍生的RPE細(xì)胞移植治療視網(wǎng)膜退行性疾病

干性黃斑變性（AMD）與斯特格病（STGD）：全球超20項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中（如NCT01344993、NCT02463344）。

2016年，Schwartz等人在安斯泰來的支持下，在美國進(jìn)行了首批獲得FDA批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)（NCT01344993、NCT01345006），將hESC-RPE細(xì)胞移植到AMD和STGD患者體內(nèi)。結(jié)果顯示患者的視覺功能得到改善，確立了hESC衍生細(xì)胞的治療潛力。

此外，還進(jìn)行了其他試驗(yàn)，以評估hESC-RPE細(xì)胞對AMD（NCT02463344、NCT01691261）、STGD（NCT01469832、NCT02445612、NCT01625559、NCT02941991）和AMD/STGD（NCT02903576）的安全性和有效性。

細(xì)胞存活長達(dá)3年，未報告腫瘤形成或嚴(yán)重排異。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）：法國與中國I/II期試驗(yàn)（NCT03963154、NCT03944239）初步驗(yàn)證hESC-RPE單層細(xì)胞的安全性。

挑戰(zhàn)與前景：盡管取得顯著進(jìn)展，hESC臨床應(yīng)用仍面臨主要挑戰(zhàn)，即潛在的免疫排斥風(fēng)險，通常需要伴隨免疫抑制治療。不過，中國的一項(xiàng)I期試驗(yàn) (NCT03566147) 正在研究表明同種異體來源的hESC衍生細(xì)胞可能具有較低免疫原性，或可減少對免疫抑制的依賴。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療視網(wǎng)膜退行性疾病

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有自我更新能力，是多能干細(xì)胞，存在于骨髓、臍帶和脂肪組織等組織中，可分化為各種細(xì)胞類型。MSC的顯著優(yōu)勢在于它們不需要免疫抑制，這種獨(dú)特的特性使其在視網(wǎng)膜疾病等治療領(lǐng)域具有潛力。此外，MSC還具有抗炎特性，分泌生長因子，并有助于組織再生，使其適用于視網(wǎng)膜退行性細(xì)胞治療。

巴西團(tuán)隊(duì)的開拓性研究：巴西Siqueira團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)了首項(xiàng)針對視網(wǎng)膜色素變性（RP）的自體骨髓干細(xì)胞（BMSC）治療I期臨床試驗(yàn)（NCT01068561）。該研究在10個月隨訪中證實(shí)療法無結(jié)構(gòu)或功能毒性，安全性可靠。

隨后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將自體BMSC應(yīng)用擴(kuò)展至年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和斯特格病（STGD）患者（NCT01518127），并針對RP開展了多項(xiàng)追加試驗(yàn)（NCT01560715、NCT02280135），為自體干細(xì)胞治療奠定了安全基礎(chǔ)。

全球通過多類型干細(xì)胞對治療視網(wǎng)膜退行性疾病的臨床探索：除骨髓干細(xì)胞外，全球多個團(tuán)隊(duì)正積極評估不同來源干細(xì)胞的潛力：

• CD34+骨髓細(xì)胞（Park團(tuán)隊(duì)：NCT01736059、NCT04925687）用于AMD/RP；
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）（NCT04315025、NCT05712148）與華通氏膠MSC（WJ-MSC）（III期試驗(yàn)NCT04224207、NCT05800301）治療RP；
• 人臍帶組織干細(xì)胞（hUTSC）（NCT01226628、NCT02659098）靶向AMD相關(guān)地圖狀萎縮；
• 自體脂肪來源再生細(xì)胞（ADRC）（NCT02144103）探索青光眼治療。

多中心項(xiàng)目（如SCOTS/SCOTS2系列試驗(yàn)NCT01920867、NCT03011541）則系統(tǒng)驗(yàn)證自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC） 在RP中的安全性與有效性。

疾病導(dǎo)向的臨床試驗(yàn)布局：針對糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR），五項(xiàng)臨床試驗(yàn)正推進(jìn)不同干細(xì)胞療法：

• 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）（NCT03403699）；
• 骨髓干細(xì)胞（BMSC）（NCT01518842、NCT01736059）；
• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）（IRCT201111291414N29）；
• 滑膜干細(xì)胞（SMSC）（ChiCTR-ONC-16008055）。

此外，自體BM-MSC（已完成I期NCT02330978）和臍帶MSC（NCT04763369等四項(xiàng)新試驗(yàn)）在RP治療中持續(xù)積累安全性與療效數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵總結(jié)：全球臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)正密集探索骨髓、臍帶、脂肪、滑膜等多來源干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜疾病的潛力，覆蓋RP、AMD/STGD、DR、青光眼等主要致盲性疾病。巴西團(tuán)隊(duì)的自體BMSC研究為安全性樹立標(biāo)桿，而臍帶與華通氏膠來源干細(xì)胞因易獲取、低免疫原性成為III期試驗(yàn)重點(diǎn)，彰顯干細(xì)胞療法向臨床轉(zhuǎn)化加速推進(jìn)的趨勢。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)治療視網(wǎng)膜退行性疾病與核心優(yōu)勢

iPSC技術(shù)通過重編程體細(xì)胞獲得多能性，兼具ESC的分化潛力，并擁有兩大核心優(yōu)勢：來源廣泛（患者自體或HLA配型庫）和低免疫排斥風(fēng)險。

在視網(wǎng)膜領(lǐng)域，iPSC已成功分化為視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞、感光細(xì)胞等關(guān)鍵類型，為個性化移植療法奠定基礎(chǔ)。例如，日本團(tuán)隊(duì)利用iPSC-RPE細(xì)胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），證實(shí)其可整合宿主視網(wǎng)膜并維持視力。

全球臨床試驗(yàn)進(jìn)展

日本引領(lǐng)了iPSC視網(wǎng)膜治療的臨床轉(zhuǎn)化：

• 自體移植：2013年高橋政代團(tuán)隊(duì)完成首例自體iPSC-RPE片移植治療濕性AMD（UMIN000011929），術(shù)后視力穩(wěn)定且無排斥；

• 異體移植：2017年啟動HLA匹配異體iPSC-RPE懸浮液試驗(yàn)（UMIN000026003），5例患者細(xì)胞存活超1年，僅1例出現(xiàn)輕度可控排斥。

歐美亞多國緊隨其后：英國Moorfields眼科醫(yī)院完成10例AMD患者研究（NCT02464956）；美國（NCT04339764）、印度（NCT06394232）和中國（NCT05445063）正推進(jìn)iPSC-RPE治療AMD的安全性與有效性試驗(yàn)。此外，iPSC療法擴(kuò)展至糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR），如美國試驗(yàn)NCT03403699探索其修復(fù)血管損傷的潛力。

基于祖細(xì)胞的療法治療視網(wǎng)膜退行性疾病

核心概念與潛力：基于祖細(xì)胞的療法利用比干細(xì)胞更特化的神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 和視網(wǎng)膜祖細(xì)胞 (RPC) 來治療視網(wǎng)膜疾病（如視網(wǎng)膜色素變性RP和年齡相關(guān)性黃斑變性AMD）。

這些祖細(xì)胞保留了分化成特定視網(wǎng)膜細(xì)胞類型的能力，旨在替換或修復(fù)受損組織、維持視網(wǎng)膜健康，并為治療提供了一種有前景的策略。它們不僅具有分化潛能，還能分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，支持現(xiàn)有細(xì)胞的存活和功能。

神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 的應(yīng)用：NPC源自神經(jīng)干細(xì)胞譜系，具有多能性，可分化為多種神經(jīng)細(xì)胞。

臨床前研究和多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（包括II期NCT00345917、I期NCT04284293、I/II期NCT01632527）已評估或正在評估NPC移植（如胎兒神經(jīng)視網(wǎng)膜組織、人NPC、人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞）在RP和AMD患者中的安全性和有效性，旨在替換神經(jīng)元、提供神經(jīng)保護(hù)、建立保護(hù)層并改善視力功能。

視網(wǎng)膜祖細(xì)胞 (RPC) 的應(yīng)用與前景：RPC源自胎兒視網(wǎng)膜，能分化成關(guān)鍵細(xì)胞（如光感受器PR、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞RGC）并整合入視網(wǎng)膜。臨床前研究顯示RPC移植能阻止疾病進(jìn)展、恢復(fù)視力并改善視網(wǎng)膜功能。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（如NCT02320812, NCT03073733, NCT04604899, NCT02464436, NCT05187104, ChiCTR-TNRC-08000193）正在評估RPC治療RP和AMD的安全性、耐受性、有效性和視功能改善潛力。

總體而言，NPC和RPC療法展現(xiàn)出恢復(fù)視力的重要前景，但仍需持續(xù)研究以驗(yàn)證其在人類中的長期安全性和治療效果。

結(jié)論

基因療法和干細(xì)胞療法正在深刻改變視網(wǎng)膜變性疾病 (RDD) 的治療格局，為傳統(tǒng)療法無效的患者提供了新的希望。基因療法通過精準(zhǔn)靶向遺傳性或獲得性RDD的致病基因突變實(shí)現(xiàn)干預(yù)；干細(xì)胞療法則利用細(xì)胞的再生潛力，通過替換或支持受損的視網(wǎng)膜細(xì)胞來恢復(fù)功能。

盡管仍面臨諸多挑戰(zhàn)（如長期安全性、遞送效率、免疫相容性、成本及規(guī)模化生產(chǎn)），載體設(shè)計、基因組編輯（如CRISPR）、生物材料和成像技術(shù)等領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新正不斷推動該領(lǐng)域向前發(fā)展。隨著越來越多的臨床試驗(yàn)進(jìn)入后期階段，這些前沿療法有望為RDD患者帶來視力恢復(fù)和生活質(zhì)量提升的實(shí)質(zhì)性益處。

參考資料：[1]:Bhat, M.A., Goyal, S. Gene and Stem Cell-Based Therapies for Retinal Degenerative Diseases: Update, Challenges, and Future Directions. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10927-3

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