干細胞治療腦癱的成功率是多少？

介紹

腦癱是一組異質性疾病，可導致永久性、非進行性運動障礙。這可能是由于圍產期缺氧、大腦發育異常、遺傳條件、創傷或感染原因造成的。這些損害可能發生在妊娠期間的任何時間，導致觀察到的臨床模式發生變化。其結果是給患者和家庭帶來重大的社會和經濟負擔。

據估計，每年每1000名嬰兒中就有2人患有腦癱。迄今為止，新生兒護理的改善對這一發生率影響很小或沒有影響。根據運動功能的不同要素，CP有多種分類。

下面詳細介紹的粗大運動功能分類系統 (GMFCS) 根據年齡進行調整，反映獨立活動和功能的程度。另一種描述和分類CP的方法是根據受影響肢體的數量（例如偏癱、偏癱、四肢癱瘓等）。第三種方法基于是否存在痙攣、協調性和肌張力。痙攣性高滲或非痙攣、錐體或非錐體取決于患者的協調性。這種描述通常反映病理的部位和程度。非痙攣的錐體型可進一步分為共濟失調型或運動障礙型。

除了這些類型和描述之外，還有一些具有混合表現的病例，涉及與自閉癥等其他因素相關的上述幾種特征。這種多樣性反映了涉及中樞神經系統不同區域的病理學的程度和變異性，并且使得研究真正同質的受試者組變得非常困難。

這種使人衰弱的疾病似乎是干細胞療法修復神經缺陷、刺激內源性干細胞修復和再生并重建不同神經營養因子之間失去的平衡的合理目標。本研究的目的是通過科學的II期設計，查明一次鞘內注射濃縮BMMC是否有助于改善腦癱運動和認知功能（通過下述標準化工具評估）。

干細胞治療

干細胞是多能祖細胞，已被證明具有再生以及免疫調節和生長刺激特性。它們在體外已被證明具有誘導血管生成和分化成不同類型細胞（包括神經系統細胞）的能力。

有幾種類型的干細胞處于臨床使用或臨床試驗中。其中包括造血干細胞、骨髓單核細胞 (BMMC)，其中包括在骨髓中發現的少量造血細胞和間充質細胞 (MSC)、非常小的胚胎樣干細胞和內皮前體細胞等。此外，MSC可以利用其附著在培養皿上的特殊條件進行連續培養。間充質干細胞已被證明在某些條件下是安全的。它們也正在探索新的應用，例如組織工程和基因治療。

在臨床研究中受到青睞的第三種細胞是神經干細胞（NSC），特別針對肌萎縮側索硬化癥（ALS）和脊髓損傷等神經系統疾病。此外，旨在操縱干細胞或將其與其他類型的治療（例如血漿置換、利妥昔單抗、不同生長因子或其他療法）相結合的新臨床方法似乎是安全且可能有效的。

柴蒂尼亞等人使用自體骨髓源性單核細胞 (BMMNC) 治療一名CP患者。他們通過鞘內注射五次細胞，報告了粗大運動功能分類系統（GMFCS）量表的改善，運動、感覺、認知和言語都有顯著改善。他們還報告說，腸道和膀胱的控制能力更好，耐受性也很好。

康斯坦丁諾斯·帕帕佐普洛斯等人報道了2名泰國腦癱兒童接受自體臍帶血 (UCB) 細胞和低劑量粒細胞集落刺激因子 (GCSF) 注射治療。孩子們對該手術的耐受性良好，并且GMFCS表現出顯著改善，且沒有任何明顯的副作用。

BMMC可以產生神經元、抵抗纖維化和氧化。考慮BMMC的原因有幾個，包括一些已發表的有關其分化潛力、安全性和功效的數據以及我們收集它們、分離它們并使用無菌方法準備注射的技術能力。

患者和方法

17名CP患者依次接受BMMC治療。

評估工具

我們評估的目標是盡可能每月進行一次。然而，在許多情況下，由于孩子的狀況和一些錯過的探視，我們試圖彌補最適合孩子和家庭的問題。在某些情況下，患者來自不同的國家，我們不得不依靠當地的神經科醫生和家長通過電話提供的報告。

粗大運動功能分類系統（GMFCS）是一種基于運動功能的評估工具，最初于1997年開發，并于2007年修訂。它使用5個級別描述運動功能限制，并考慮年齡、助行器的使用和運動質量。

GMFCS的1~5級描述了隨著級別的升高，功能障礙更嚴重，活動期間的依賴性更小。1級和2級幾乎具有獨立的活動能力，而3級可以借助輔助設備進行移動，而4級和5級則受到明顯限制，并且需要依靠助手才能進行輕微運動。

進行此評估時必須考慮環境和其他個人因素。

認知功能的評估以主觀方式進行，主要依賴于所使用的詞匯、對簡單和復雜格式的口語句子的理解。如果可能的話，評估是由護理人員和初級保健醫生進行的。

結果

本研究納入17名1.5至17歲CP患者，運動功能低滲5例（29%），高滲8例（47%），運動障礙2例（11.7%），伴有舞蹈樣手足運動，1例患者出現運動功能障礙。肌張力障礙，其中一種為混合型。為了安全起見，可以對所有患者數據進行分析。平均年齡為6.5歲，中位年齡為6歲。大多數為男性（17人中的14人，即82%），女性為17人中的3人（18%）。表格1總結了這些患者的人口統計數據。

Table 1

Patient Characteristics

報告的不良事件（表2）僅限于輕度頭痛（2％或12％）、短暫發燒（1％或6％）或嘔吐（2％或12％），或沒有任何不良事件報告（12％或70％）。所有副作用都會在幾天內消失。沒有發現癲癇、躁動、腦膜炎、注射部位疼痛或其他嚴重事件的報告。

表2

不良事件

15名可評估患者的干細胞治療腦癱效果以及注射前后隨訪情況可用（表3）。15人中有11人有顯著改善（73%）。GMFCS評分系統的改進范圍為1到3個級別。平均改善為1.3分，改善范圍為0至3分，沒有患者出現退化。6名患者 (40%) 的痙攣程度改善最為明顯，并且在許多情況下，這是第一個注意到改善的特征。一些家庭報告腸道和膀胱控制以及運動和獨立活動的改善。認知功能評估還顯示，15名患者中有6名（40%）有顯著改善。該評估是在護理人員和患者的主治醫生的幫助下進行的。結果總結為表3。

Table 3

Summary of the results

盡管并非每個患者的情況都有所改善，但總體而言，大多數患者在絕望的情況下都表現出了顯著的改善。一些患者的功能改善顯著，并且改善到了一定程度的獨立性（15名患者中的4名，即27%）。

我們的數據分析表明，改善與患者年齡、CP類型或嚴重程度無關，盡管患者數量太少，無法自信地得出這樣的結論。

討論

腦癱是一種使兒童衰弱的疾病，給家庭和社會帶來不尋常的負擔。它是先天性疾病中成本最高的，因為它需要使用多種醫療和社會資源。任何想要得出有用結論的科學試驗都應該針對盡可能同質的目標人群，以便得出可靠的數據。使用GMFCS等經過驗證的評估工具進行長期跟蹤和定期評估也很重要，以了解所涉及的短期和長期收益和風險。不幸的是，我們無法獲得所有這些要素，而且由于旅行、文化和財務問題等多種原因，并非所有患者都有較長的隨訪期。

可能涉及幾種有效的作用機制，包括神經細胞的再生、神經元的直接刺激、內源性干細胞以及新血管形成和營養性旁分泌介質。目前只有一些動物數據可以闡明干細胞在體內的作用機制，并且沒有重要的死后數據可以進一步提高我們的理解。

G-CSF、干細胞因子 (SCF)、成纖維細胞生長因子 (FGF) 等生長因子可以減少缺血體積并增加干細胞的遷移和增殖。骨髓內皮前體細胞還可以在損傷后長達2個月內改善血管生成。有證據表明，干細胞釋放的生長因子可能有助于改善大腦再生。

BMMC可以產生神經元和其他支持細胞。移植的骨髓細胞浸潤大腦，可能有助于再生新元素或對抗神經退行性過程、纖維化和氧化損傷。結果是受損組織的潛在修復。神經保護可能涉及幾種神經營養因子的釋放，這些因子通過旁分泌和/或自分泌相互作用發揮作用。

結論

我們的報告顯示了對不同類型CP患者鞘內注射一次骨髓單核細胞 (BMMC) 的安全性和有效性。理論上，如果患者從這種方法中受益，可以重復注射以繼續改善或隨著時間的推移而增加效果。目前尚不清楚最佳的注射次數、注射時間表、是否有利于添加生長因子以最大化這種效果。

我們的數據顯示，大約73%的腦癱患者可能會從這種治療中受益。改進范圍從0到3個分數級別，平均1.3分。還具有良好的認知、功能、膀胱和腸道控制以及痙攣的改善。治療必須輔以嚴格的身體和認知刺激。

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