一、簡介

帕金森病 (PD) 是第二常見的腦老化疾病，對個人和社會經(jīng)濟造成巨大負擔(dān)[非震顫型的年費用中位數(shù)差異為2261美元，震顫型的年費用為229美元。PD的信號是大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致廣泛的運動（震顫、僵硬、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)定）和非運動癥狀，如癡呆、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙。 PD進展階段的特點是左旋多巴口服/經(jīng)皮治療下運動復(fù)雜性調(diào)節(jié)能力較差。

此時，采用侵入性治療方案（設(shè)備輔助療法）至關(guān)重要。然而，這些傳統(tǒng)療法只能提供無癥狀緩解，而不能解決潛在的神經(jīng)退行性過程。這種缺陷可能是由于紋狀體去神經(jīng)支配、左旋多巴的短暫半衰期和胃排出減慢而導(dǎo)致血漿左旋多巴不可預(yù)測的波動，導(dǎo)致無法適度攝入外源性多巴胺。

新療法治療帕金森病：前程似錦還是尚無希望？

雖然傳統(tǒng)療法多年來一直是帕金森病治療的支柱，但帕金森病患者需要新的、更有效的治療方案。近年來，帕金森病的新療法涵蓋了多種方法，包括基因療法、細胞療法、靶向藥物遞送、神經(jīng)保護劑和磁場療法。

這些新療法的目標(biāo)是減輕帕金森病的癥狀以及減緩或暫停帕金森病的病程本身。這篇全面的系統(tǒng)綜述旨在重點關(guān)注治療帕金森病最有前途的新型療法，討論它們在帕金森病研究中的挑戰(zhàn)、局限性和未來方向。

材料與方法

就本綜述而言，系統(tǒng)綜述的基本要素僅限于同行評議文章和敘述性評價。我在PubMed/MEDLINE數(shù)據(jù)庫中檢索了同行評議文章，重點關(guān)注新型帕金森病療法的作用及其對帕金森病發(fā)病機制的影響，包括以英語發(fā)表的論文，沒有時間限制。搜索時間為2023年9月至2023年11月，我們使用了 “新型療法”、”基因療法”、”細胞療法”、”靶向給藥”、”神經(jīng)保護劑”、”腺相關(guān)病毒（AAV）載體”、”膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）”、”芳香族 L-氨基酸脫羧酶（AADC）”等術(shù)語、”CRISPR/Cas9″、”干細胞移植”、”胚胎干細胞 (ESC)”、”神經(jīng)干細胞 (NSC)”、”間充質(zhì)干細胞 (MSC)”、”MAO-B抑制劑”、”艾塞那肽”、”氨溴索”、”辛伐他汀”、”鐵螯合劑 “和 “帕金森病 “等不同組合。通過標(biāo)題和摘要檢索測試后，只對合適的論文進行了詳細閱讀。通過 “滾雪球 “的方式尋找更多的文章。我主要分析了有關(guān)帕金森病特定新型療法及其病理生理學(xué)相關(guān)性的研究。

結(jié)果

從20,114篇論文中，剔除18,092篇重復(fù)論文并根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)拒絕特定研究后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對211篇論文進行了審查。最后，對108項有關(guān)PD新療法的研究進行了分析（圖1）。

圖2概述了本綜述中包含的帕金森病新療法。它在敘述性分析后總結(jié)了本次綜述中包括的五種帕金森病新療法——基因療法、細胞療法、靶向藥物遞送、神經(jīng)保護劑和磁場療法——的要點。

基因治療

基因治療的概念是將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入目標(biāo)細胞，以糾正或替換有缺陷的基因，從而恢復(fù)正常的細胞功能并提供治療益處（圖2展示了這一概念的示意圖）。就帕金森病而言，基因療法旨在確保多巴胺能神經(jīng)元的安全和再生，最終延緩或阻止疾病的發(fā)展。目前已探索出幾種不同的方法用于帕金森病的基因治療，但在本綜述中，我將重點討論基因遞送載體、基因編輯技術(shù)和基因轉(zhuǎn)移策略。

基因遞送載體

腺相關(guān)病毒（AAV）是一種短?。?.7kB）、無包膜、無配對DNA的副病毒科病毒，是用于帕金森病基因治療的最可靠的載體系統(tǒng)之一。AAV載體能有效轉(zhuǎn)導(dǎo)大腦神經(jīng)元，因此非常適合將治療基因傳遞到PD受影響的區(qū)域。在總共241項與AAV載體相關(guān)的臨床試驗中，已進行了15項，包括400多名帕金森病患者。迄今為止，僅有三種基于AAV的療法在美國和歐洲獲得授權(quán)。

在對治療帕金森病的基因療法進行的最廣泛的研究中，包括傳遞編碼神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)素（NRTN）的基因。神經(jīng)營養(yǎng)因子對多巴胺能神經(jīng)元的存活和功能至關(guān)重要；然而，通過AAV向量傳遞這些因子的研究僅局限于臨床前階段。

除神經(jīng)營養(yǎng)因子外，其他有前景的基因療法旨在恢復(fù)多巴胺的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)臨床前帕金森病模型中神經(jīng)元回路的活動。轉(zhuǎn)運谷氨酸脫羧酶的AAV（AAV2-GAD）被送入丘腦下核，與假手術(shù)相比優(yōu)勢明顯。此外，芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）是多巴胺合成過程中的一種關(guān)鍵酶，它能改善動物模型的運動功能并減輕帕金森癥狀。AAV-TH（酪氨酸羥化酶）或與AAV-AADC結(jié)合的AAV-TH，以及與GTP環(huán)醇酶I結(jié)合的AAV-TH，也取得了類似的積極效果。此外，針對特定神經(jīng)元回路（如眼下核或蒼白球）的基因治療方法也可以調(diào)節(jié)帕金森病中失調(diào)的神經(jīng)回路。

盡管基因療法治療帕金森病的臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，但仍有幾個問題亟待解決。

• 其中一個亟待解決的難題是如何將治療基因精確靶向輸送到黑質(zhì)和紋狀體等受影響區(qū)域。與逆向轉(zhuǎn)移相比，將 GDNF順向轉(zhuǎn)移到黑質(zhì)的效果不如手術(shù)修復(fù)強。也有證據(jù)表明，在大鼠6-羥基多巴胺（6-OHDA）脊髓灰質(zhì)炎模型中，NRTN和CDNF經(jīng)紋狀體傳遞后可使神經(jīng)元恢復(fù)。

• 再一個，血腦屏障（BBB）和帕金森病病理的異質(zhì)性也對基因的有效傳遞構(gòu)成了重大障礙。因此，有必要進一步優(yōu)化AAV載體和基因遞送策略，以提高其特異性和效率。盡管初步數(shù)據(jù)良好，但基因治療對疾病演變的長期影響和潛在的脫靶效應(yīng)必須仔細評估。此外，AAV載體的免疫反應(yīng)和插入突變的可能性也是需要解決的重要安全問題。

基于細胞的療法

PD細胞療法旨在替代大腦中丟失或受損的多巴胺能神經(jīng)元，恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，最終改善運動功能并減輕癥狀。臨床前和臨床研究中已經(jīng)探索了幾種基于細胞的方法，包括胎兒組織移植、干細胞移植和 iPSC治療（圖2顯示關(guān)鍵細胞類型）。

胎兒組織移植

一種經(jīng)過充分研究且有前景的帕金森病細胞療法是將來自胎兒組織的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元移植到帕金森病患者的紋狀體中。這種方法在20世紀80年代末和90年代引起了人們的關(guān)注。來自胎兒腹側(cè)中腦 (VM) 的多巴胺神經(jīng)元移植在PD患者的大腦中可以長時間存活，顯示出DA的生理釋放和癥狀緩解。然而，兩項雙盲安慰劑對照試驗未能成功實現(xiàn)其主要終點，同時注意到移植物誘發(fā)的運動障礙 (GID) 等副作用。然而，胎兒組織移植面臨倫理和后勤方面的挑戰(zhàn)，這種方法的長期療效和安全性仍然是一個有爭議的話題。因此，研究人員一直在探索多巴胺產(chǎn)生細胞的替代來源，例如iPSC和胚胎干細胞。

干細胞移植

干細胞移植涉及應(yīng)用不同的干細胞——胚胎干細胞（ESC）、神經(jīng)干細胞（NSC）和間充質(zhì)干細胞（MSC）——來替代大腦中丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

• 患者接受胚胎干細胞治療帕金森病的可行性研究
• 神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的臨床應(yīng)用潛力
• 間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的國內(nèi)外臨床研究進展

ESC有可能分化為體內(nèi)的任何細胞類型，包括多巴胺能神經(jīng)元，這使它們成為細胞替代療法的有希望的候選者。NSC是一種特殊的細胞，可以產(chǎn)生不同類型的神經(jīng)元，而MSC則因其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和促進PD組織修復(fù)的潛力而受到研究。

在臨床前動物模型中，胎兒組織、胚胎干細胞、神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞的移植改善了運動癥狀，增加了多巴胺水平，并促進了大腦的神經(jīng)保護和神經(jīng)再生。在臨床試驗中，一些接受胎兒組織移植或干細胞移植的帕金森病患者獲得了更好的運動功能和生活質(zhì)量。

誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 療法

從患者自身皮膚細胞中獲取的誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 在擴展基于細胞的個性化PD藥物方面具有巨大潛力。通過將患者自身的細胞重新編程為iPSC并將其分化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，研究人員有可能創(chuàng)建個性化的移植細胞來源，從而最大限度地降低排斥和其他并發(fā)癥的風(fēng)險。

• 在2017年發(fā)表的一項開創(chuàng)性研究中，研究人員成功從PD患者體內(nèi)產(chǎn)生了iPSC衍生的多巴胺能神經(jīng)元，并將其移植到非人類靈長類動物的大腦中。移植的神經(jīng)元存活下來，整合到宿主大腦中，并表現(xiàn)出功能恢復(fù)，證明了iPSC療法在PD中個性化細胞替代的潛力。不良事件包括手術(shù)損傷、靜脈炎和血腫。

除了iPSC之外，胚胎干細胞 (ESC) 也正在被研究作為用于PD治療的可移植的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的可能來源。人類 (hESC) 衍生的DA神經(jīng)元可以在PD實驗室模型中完全逆轉(zhuǎn)運動缺陷。

• 柯克比等人在歐洲開始了第一個針對中度PD患者的臨床試驗，采用了新出現(xiàn)的hESC衍生的DAergic細胞產(chǎn)品STEM-PD。與ESC相比，iPSC在自我更新和多細胞分化等方面具有優(yōu)勢。

因此，iPSC可以克服有關(guān)胚胎拆除和免疫相關(guān)障礙的各種倫理問題（與ESC相比，更容易生成患者HLA匹配的iPSC）。

靶向給藥

基于納米技術(shù)的藥物轉(zhuǎn)運方法具有將藥物集中轉(zhuǎn)運至大腦的多種優(yōu)勢，如提高生物利用度、增強在大腦中的滯留和降低全身毒性。各種類型的納米顆粒，包括聚合物納米顆粒、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒、樹枝狀聚合物和介孔二氧化硅納米顆粒，都參與了針對帕金森病治療藥物的靶向轉(zhuǎn)運，具體如下：

聚合物納米顆粒因其生物相容性、多功能性和可調(diào)特性，被廣泛用于向大腦輸送特殊藥物。例如，聚（乳酸-共聚乙醇酸）（PLGA）納米顆粒已被廣泛用于多巴胺激動劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子和帕金森病基因療法的輸送。通過用靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體或胰島素受體的配體改造PLGA納米粒子的表面積，研究人員已經(jīng)證明，在減少帕金森病癥狀的帕金森病實驗?zāi)Ｐ椭校委熕幬锏腂BB穿透性和向多巴胺能神經(jīng)元的細胞內(nèi)遞送均得到了增強。

與聚合物納米顆粒相比，脂質(zhì)體由脂質(zhì)雙層組成，可以封裝親水性和疏水性藥物，使其更適合運輸各種PD治療藥物。通過用針對跨 BBB 的受體或轉(zhuǎn)運蛋白的配體修飾脂質(zhì)體表面，在PD大鼠模型中，大腦攝取和封裝藥物的治療效果得到增強。此外，利用細胞穿透肽、抗體或適體對脂質(zhì)體進行功能化的能力為將特定藥物遞送至大腦內(nèi)的某些細胞類型提供了額外的機會。圖2顯示了藥物遞送介導(dǎo)的納米顆粒系統(tǒng)的示意圖）。

固體脂質(zhì)納米粒子（SLN）和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLC）正在成為有前途的將靶向藥物運送到大腦的平臺。 SLN由生物相容性脂質(zhì)組成，可以封裝疏水性藥物，而NLC則將固體脂質(zhì)與液體脂質(zhì)結(jié)合起來，以改善藥物負載和釋放特性。 SLN 和 NLC 已被研究用于輸送多巴胺激動劑、抗氧化劑和抗炎藥治療 PD，在臨床前研究中顯示出增強的腦積聚和治療藥物的持續(xù)釋放。調(diào)整 SLN 和 NLC 的脂質(zhì)成分和表面質(zhì)量的傾向為最大化其大腦靶向能力和 PD 治療功效提供了機會。

樹枝狀聚合物是高度支化的大分子，具有精確的3D結(jié)構(gòu)和最小的多分散性，在向大腦進行靶向藥物輸送方面引起了人們的關(guān)注。例如，PAMAM（聚酰胺胺）樹枝狀大分子已被用于傳遞神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗炎劑和帕金森病的疾病緩解療法。最近，姜黃素 CUR-PAMAM DG4.5 復(fù)合物抑制氧化應(yīng)激活性和 α-突觸核蛋白聚集。這些結(jié)果表明，PAMAM樹枝狀聚合物不僅可以作為遞送系統(tǒng)，還可以作為與其他生物活性分子復(fù)合的納米藥物來治療帕金森病。

介孔二氧化硅納米顆粒（MSN）是一類多功能納米顆粒，具有有序的孔結(jié)構(gòu)，具有高載藥能力、可調(diào)節(jié)的孔徑和優(yōu)異的生物相容性，使其對于PD小分子、蛋白質(zhì)和核酸的輸送具有吸引力。此外，定制 MSN 的孔結(jié)構(gòu)和表面化學(xué)的能力為優(yōu)化其大腦靶向能力和治療效果提供了機會。豐富的左旋多巴負載量顯然有望進行更多的體外和體內(nèi)生物相容性研究，以評估臨床應(yīng)用的潛力。

除了藥物輸送之外，人們對納米粒子（例如CeO2 ）作為PD中的ROS清除劑越來越感興趣。這些納米粒子減少了α-突觸核蛋白的劑量依賴性毒性作用。到目前為止，幾乎沒有證據(jù)表明CeO 2NPs可作為PD的治療工具。 CeO2NPs 在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP) 小鼠PD模型中保持了神經(jīng)元的可行性，圖3。

神經(jīng)保護劑：舊話重提，新意何在？

除了旨在替代或修復(fù)受損神經(jīng)元的方法外，人們還對可減緩或阻止帕金森病進展的神經(jīng)保護劑的發(fā)展產(chǎn)生了濃厚的興趣。神經(jīng)保護劑是一種旨在保護神經(jīng)元免受變性和死亡的化合物，是擴大治療帕金森病的疾病調(diào)節(jié)藥物的有效工具（圖2總結(jié)了本文分析的五種神經(jīng)保護劑）。

自1962年以來，研究最廣泛的一種治療帕金森病的神經(jīng)保護藥物是MAO-B抑制劑，如西格列?。╯elegiline）和拉沙吉林（rasagiline）。西格列汀是一種具有抗細胞凋亡作用的抗氧化劑。迄今為止，兩項大型前瞻性雙盲臨床試驗（DATATOP和SINDEPAR）（本綜述以最重要的大型研究為重點）顯示，左旋多巴的開關(guān)波動和左旋多巴劑量顯著減少。之前的綜述還表明，早期發(fā)作的西格列汀治療可長期保持其首要療效，并對神經(jīng)產(chǎn)生保護作用。為了提高西格列汀的生物利用度，創(chuàng)新的西格列汀轉(zhuǎn)移類型包括透皮和口服分解片劑，以減輕尼古丁和可卡因依賴。

與西格列林相比，拉沙吉林是一種更強的MAO-B抑制劑，不會產(chǎn)生苯丙胺依賴性。拉沙吉林的作用原理是抑制參與多巴胺分解的酶的活性，從而增加大腦中多巴胺的可用性，減少氧化應(yīng)激和炎癥。拉沙吉林可長期改善運動能力（減少關(guān)機時間），支持早期帕金森病患者因神經(jīng)保護或?qū)Υ鷥敊C制的影響而獲得穩(wěn)定的療效。

在晚期階段，主要位于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的MAO-B對大腦中的多巴胺代謝至關(guān)重要。細胞和分子研究揭示了西格列汀的有趣特性，為MAO-B抑制劑的神經(jīng)保護機制和疾病調(diào)節(jié)作用提供了新的可能性。MAO-B 抑制劑激活后會表達多種促炎細胞因子，如IL-6、IL-1β和TNF-α，以及一氧化氮和活性氧分子。在魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森病大鼠模型中，拉沙吉蘭可降低腦勻漿中TNF-αmRNA的表達。經(jīng)證實，西格列汀在細胞系中具有抗癌-抗凋亡活性。西格列汀還能改善糖尿病或非糖尿病冠心病患者的血管功能。重要的是，在體外和體內(nèi)觀察到的藥理活性多種多樣，盡管還遠未達到PD的臨床相關(guān)性，但這凸顯了MAO酶蛋白或新型MAO抑制劑類型的混合能力尚未被開發(fā)。需要更多大型前瞻性研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。

藥物再利用是一項新的國際計劃，通過國際聯(lián)動臨床試驗，探索非抗帕金森病有效藥物治療帕金森病的潛力。雖然艾塞那肽（長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑）是一種古老的抗糖尿病藥物，但它可以在帕金森病小鼠模型和帕金森病患者中發(fā)揮神經(jīng)保護和抗神經(jīng)毒性作用，并在12個月的隨訪中不斷改善患者的運動和認知能力。

磁場治療

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作為一種無創(chuàng)、安全的PD療法，通過在基底神經(jīng)節(jié)上產(chǎn)生磁場來改善運動癥狀，從而導(dǎo)致運動皮層中激活的神經(jīng)元的神經(jīng)可塑性(圖2顯示了PD患者運動皮層中的磁圖生成）。重要的是，關(guān)閉狀態(tài)下的有益效果隨著會話次數(shù)的增加而持續(xù)存在。同樣，其他運動癥狀（例如步態(tài)凍結(jié)）在rTMS療程后得到改善。然而，運動和前額皮質(zhì)的間歇性θ突發(fā)刺激（iTBS）作為一種新型rTMS，未能成功改善PD患者的運動功能。這種不一致的原因可能是樣本量小、缺乏統(tǒng)一的TMS參數(shù)和精心設(shè)計的研究。

關(guān)于非運動癥狀，19項高TMS頻率（5Hz）的安慰劑對照研究被證明通過減少PD患者右側(cè)額內(nèi)側(cè)回的區(qū)域腦血流量對抑郁癥有益。有趣的是，紋狀體的高興奮性導(dǎo)致PD大鼠對多巴胺長期敏感的抑制。相比之下，>10HzrTMS研究未能增強情緒。短暫的TMS周期可以部分證明不良結(jié)果的合理性。另一方面，認知PD相關(guān)領(lǐng)域，如執(zhí)行處理、解決能力和視覺注意力，在15HzTMS中得到改善，但在5Hz對PD患者運動和背外側(cè)前額皮質(zhì)的研究中沒有改善?？傮w而言，沒有研究報告刺激過程中出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。

結(jié)論

帕金森病新療法的擴展代表了一條充滿希望的前進道路，有可能改變這種破壞性神經(jīng)退行性疾病的治療方法?；虔煼ㄍㄟ^解決疾病的潛在分子機制來促進PD療法的轉(zhuǎn)變。

PD基因治療的臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，基于AAV的針對神經(jīng)營養(yǎng)因子、多巴胺產(chǎn)生和神經(jīng)元回路的方法取得了有希望的結(jié)果。

通過利用尖端納米技術(shù)和創(chuàng)新方法，研究人員正在開發(fā)新的治療方法，為帕金森病患者帶來新的希望和改善的結(jié)果。盡管未來存在重大挑戰(zhàn)，但帕金森病新療法領(lǐng)域所取得的進展證明了科學(xué)界的承諾和獨創(chuàng)性。隨著我們不斷提高對潛在病理途徑和新療法潛力的認識，我們正在向這樣的未來邁進：有效的帕金森疾病緩解治療可能在臨床實踐中成為現(xiàn)實。

參考資料：Bougea A. Some Novel Therapies in Parkinson’s Disease: A Promising Path Forward or Not Yet? A Systematic Review of the Literature. Biomedicines. 2024 Feb;12(3):549. DOI: 10.3390/biomedicines12030549. PMID: 38540162; PMCID: PMC10967979.

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