國內細胞治療產品審批提速，2023上半年IND申請受理超50個

細胞和基因治療（CGT）作為全球新興的生物醫(yī)學領域，主要利用人體自身的細胞，通過改變或替換受損的細胞，來治療各種疾病，在包括癌癥、心臟病、糖尿病、神經系統(tǒng)疾病等領域擁有巨大的應用前景。

近年來，細胞治療已經成為各大制藥巨頭以及生物技術初創(chuàng)公司競逐的關鍵領域。近日，阿斯利康子公司Alexion擬以高達10億美元的價格收購美國制藥商輝瑞的早期罕見病基因治療產品組合，以增強其在基因組醫(yī)學方面的能力。

前7個月國內CGT藥物IND申請受理已超50個

在國內，細胞治療藥物開發(fā)也日趨白熱化。上周，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，楊森（Janssen）和睿健醫(yī)藥的兩款CGT產品獲得臨床試驗默示許可；上海醫(yī)藥靶向CD19和CD22的嵌合抗原受體自體T細胞注射液B019的臨床試驗申請，也已獲得CDE受理。據(jù)統(tǒng)計，截至今年7月底，今年CDE受理的細胞治療藥物IND申請已超過50個，其中包括18項CAR-T藥物IND申請，19項干細胞藥物IND申請，10項NK細胞藥物IND申請。

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今年6月30日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA靶向CAR-T產品伊基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這也是繼復星凱特和藥明巨諾之后國內批準的又一款CAR-T療法，也是國內首款自主研發(fā)全流程生產的CAR-T療法。

細胞療法已經為跨國制藥巨頭帶來收入，盡管收入規(guī)模占比仍然很小。吉利德科學公司財報顯示，今年上半年，細胞治療產品銷售額超過9億美元，同比增長43%；美國強生公司和傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法上半年銷售接近2億美元；BMS的兩款CAR-T藥物今年上半年銷售額約4.5億美元；諾華的CAR-T產品上半年銷售為2.6億美元。

我國細胞治療領域起步較晚，醫(yī)療支付能力有限，行業(yè)發(fā)展仍然面臨一系列挑戰(zhàn)。制造成本是制約細胞治療發(fā)展的一個重要瓶頸。在美國，最貴的細胞治療費用高達數(shù)百萬美元一劑，在國內，CAR-T療法一針價格也超過百萬元人民幣。

“基因治療藥物的生產過程與傳統(tǒng)藥物的現(xiàn)代制造方法沒有任何相似之處，因此需要企業(yè)建立全新的生產模式。由于產業(yè)還處于早期發(fā)展階段，因此無法通過大規(guī)模的生產進行降本增效。”咨詢機構羅蘭貝格在最新發(fā)布的一份《降低基因治療的生產成本》報告中寫道。

羅蘭貝格認為，基因治療在醫(yī)藥銷售市場上開辟了全新且極具盈利前景的領域，雖然2016年至今，美國和歐盟僅分別批準了13款和16款基因治療產品，但已經為企業(yè)帶來巨額收入。該機構還估算，非癌癥基因治療銷售額占據(jù)基因治療市場的主要份額，并且到2028年，非癌癥基因療法全球銷售額將增長20%至42億美元。

技術發(fā)展速度超過制造商的適應能力

藥物生產速度慢也是成本增加的原因之一，企業(yè)仍然需要用費力的方法來制造載體。載體是基因治療的兩個主要組成部分之一，可以將具有治療意義的物質（通常是DNA）遞送到細胞中。目前沒有一種適用于所有場景的通用載體，因此每種載體都有自己的制造工序。此外，領域內技術的發(fā)展速度超過了制造商的適應能力，這意味著在制造策略方面，廠家總是處于“被動追趕”的狀態(tài)。

“載體是基因治療制造成本的主要驅動因素，實際成本因所需的載體類型或亞型的不同而具有顯著的差異。”羅蘭貝格項目負責人Stephan Fath在報告中寫道，“基因治療的制造，特別是載體的制造，已成為決定新療法商業(yè)和臨床成功的關鍵因素。”

目前有五種病毒載體被用于基因治療。腺相關病毒（AAV）占有最大的市場份額 ，約占45%，其次是慢病毒（LV）和腺病毒（AV），分別占20%和16%。AAV載體已被證明是基因治療和基因編輯載體的有效機制。阿斯利康旗下Alexion就希望通過對輝瑞細胞治療產品的收購獲得多個新型腺相關病毒載體。

大批量生產是另一個障礙。羅蘭貝格報告指出，能生產的最大規(guī)模取決于所選擇的載體技術和表達系統(tǒng)。例如，在腺相關病毒（AAV）載體中，常使用的批次規(guī)模通常限制在500升，因為更大的體量下病毒轉染效率會變低。由于批次的規(guī)模直接影響每單位產量的原材料消耗，這導致了更高的原材料成本。與單個較大規(guī)模批次相比，小規(guī)模批次還存在更高的質量控制成本和更低的產量。

此外，藥物的劑量也帶來成本挑戰(zhàn)。報告稱，治療的適應癥和靶器官都會對劑量的確定有關鍵影響，一些多器官適應癥可能需要比眼科疾病的使用劑量高100倍。

與此同時，生物技術領域的投資水平也在下降。羅蘭貝格援引數(shù)據(jù)顯示，2021年至2022年間，生物技術領域的風險投資下降了45%，這主要是因為對投資回報的擔憂。而且隨著全球市場上基因治療產品數(shù)量的增加，醫(yī)保談判也變得更加復雜。

羅蘭貝格指出，無論是在成本還是效率方面，基因治療都有很大的改進潛力。例如，通過優(yōu)化生產所需的表達系統(tǒng)和儀器設備，可以提高工藝開發(fā)速度， 縮短交貨時間，降低污染風險；使用新的生物反應器技術可優(yōu)化細胞密度，或者在批次培養(yǎng)過程中優(yōu)化培養(yǎng)基配方以提高產量。

自動化也是基因藥物生產的一大趨勢。例如，高通量篩選能夠在各種條件下測試新的載體和亞型，幫助減少原材料的使用以優(yōu)化產量；自動化細胞培養(yǎng)的維系可以確保更好的批次一致性；自動化的純化過程可以實現(xiàn)規(guī)模化并節(jié)省時間；機器人技術在藥物灌封環(huán)節(jié)也可以發(fā)揮一定作用。

來源：第一財經、細胞與基因研究圈等綜合整理

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