干細胞移植作為中國人群肝硬化的輔助治療策略

肝硬化(liver cirrhosis, LC)是一種常見的慢性進行性肝病，伴有彌漫性肝損傷，通常由長期或反復酗酒、病毒性肝炎和其他病因引起。

肝硬化以肝再生減少和肝功能障礙為特征，可導致門靜脈高壓癥，并伴有腹水、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴重并發(fā)癥。肝硬化的發(fā)病率和肝硬化引起的死亡率在過去幾十年顯著上升，且患者多在不可逆狀態(tài)下確診。雖然有效的肝硬化管理提高了生存率，但它在世界主要死因中仍然名列前茅。

肝移植是失代償性肝硬化患者唯一的治愈方法， 但面臨供體短缺、醫(yī)療費用高、手術并發(fā)癥、免疫排斥和倫理約束等問題。肝移植失敗可引起廣泛、進行性纖維化，抑制肝再生，導致不可逆性肝硬化。

研究人員一直在探索促進肝臟再生的新方法，干細胞療法被認為是一種有前途的治療策略。

干細胞移植的臨床前LC研究顯示出有益效果，最常用的細胞是間充質(zhì)干細胞 (MSC)、肝祖細胞 (HPC) 和造血干細胞 (HSC ) 通常從自體或同種異體骨髓中獲得。然而，骨髓抽吸的過程是侵入性的，并且骨髓干細胞 (BMSC) 的數(shù)量和質(zhì)量具有年齡依賴性，這限制了它們的臨床潛力。

作為BMSCs的替代來源，臍帶血干細胞（USCs）顯示出良好的臨床應用前景。USC由未成熟的免疫細胞和多能干細胞組成，例如MSC、內(nèi)皮祖細胞 (EPC) 和HSC。它們可以通過趨化作用遷移至損傷部位，分化為成骨細胞、軟骨細胞和肝細胞等多種細胞，并分泌多種細胞因子和生長因子。與BMSCs相比，USCs更容易獲得，道德約束更少。

臨床試驗報告稱，輸注臍帶血干細胞可以改善肝纖維化，改善肝功能，且無明顯副作用。與接受常規(guī)支持療法（RST）治療的肝硬化患者相比，接受RST和USCs聯(lián)合治療的LC患者表現(xiàn)出更顯著的治療效果。本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價USCs聯(lián)合RST與單獨RST治療LC的療效和安全性，以期為今后的研究和臨床應用提供科學依據(jù)。

目的：該研究的目的是評估臍帶血干細胞（USCs）移植聯(lián)合常規(guī)支持療法（RST）治療肝硬化（LC）的療效和安全性。

材料與方法：本研究涉及的臨床試驗檢索自Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、萬方和CNKI數(shù)據(jù)庫。提取和評估治療效果、生活質(zhì)量 (QoL)、不良事件和其他結果指標。

結果：本研究共涉及10項試驗，包括616名肝硬化患者。根據(jù)我們的分析，肝硬化患者的肝功能在臍帶間充質(zhì)干細胞移植和常規(guī)治療方法聯(lián)合治療后顯著改善，表現(xiàn)為總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平和凝血酶原時間降低以及血清白蛋白水平和凝血酶原活性升高。與單獨接受RST治療的患者相比，接受聯(lián)合治療的患者表現(xiàn)出更滿意的治療效果，改善的生活質(zhì)量反映在食欲改善和疲勞緩解, 禁欲液 、腹脹和水腫。

間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化患者期間沒有發(fā)生嚴重的不良事件。

療效評估

以下描述性指標異質(zhì)性高，采用隨機效應薈萃分析分析OR率。

USCs對TBIL、ALB、ALT、AST和凝血功能的有效性

如圖3A所示，聯(lián)合治療后TBIL水平降低。

聯(lián)合治療后ALB水平升高，尤其是在第4、8、12和24周（圖3B）。

聯(lián)合治療后，第4周和第8周ALT水平顯著降低（圖3C）。

如圖3D所示，AST水平僅在聯(lián)合治療后第8周顯著降低。

根據(jù)PT和PTA評估血液凝固。聯(lián)合治療后，PT在第4、8、12和24周降低（圖3E）。

如圖3F所示，聯(lián)合治療后第8周，PTA有統(tǒng)計學意義增加。

上述所有結果表明，間充質(zhì)干細胞移植和常規(guī)治療方法的組合對肝硬化患者的治療效果優(yōu)于單獨的常規(guī)治療方法。

生活質(zhì)量評估

接受聯(lián)合治療的患者QoL較單獨接受RST治療的患者有顯著改善，表現(xiàn)為USCs治療后食欲改善，腹水和腹脹減輕（圖4）。

不良事件評估

我們在這項薈萃分析中評估了USCs治療的安全性。治療期間最常見的副作用是發(fā)燒，如果不進行治療，通常會在24小時內(nèi)消退。USCs治療后未報告嚴重不良事件或死亡（表3）。然而，所有試驗都沒有比較實驗組和對照組的副作用發(fā)生率。

結論

該研究證實了間充質(zhì)干細胞移植和常規(guī)治療方法聯(lián)合治療肝硬化患者的有效性和安全性。臍帶間充質(zhì)干細胞療法大大增強了常規(guī)治療方法后肝功能的改善，并改善了肝硬化患者的生活質(zhì)量。因此，臍帶間充質(zhì)干細胞移植和常規(guī)治療方法聯(lián)合治療是肝硬化患者一種很有前途的治療選擇。

參考資料：

Tao HM, Li YF, Wang TT, Zhou CH. 臍帶血干細胞移植作為中國人群肝硬化的輔助治療策略：有效性和安全性的薈萃分析。臨床風險管理。2018;14:417-440
https://doi.org/10.2147/TCRM.S157603

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