《干細胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學》：臍帶血干細胞治療可改善腦癱患者的粗大運動功能

近日，澳大利亞維多利亞州悉尼大學腦癱聯(lián)盟研究所在《干細胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學》期刊雜志發(fā)表的一篇文章通過對目前處于臨床試驗階段的臍帶血干細胞治療腦癱項目進行了分析，臨床結(jié)果報告得出臍帶血干細胞治療可改善腦癱患者的粗大運動功能。

介紹：臍帶血 (UCB) 是一種治療腦癱 (CP) 的新型療法，臨床試驗表明 UCB 是安全的，并且可以改善粗大運動功能。然而，研究設(shè)計、參與者選擇和治療方案之間的異質(zhì)性限制了解釋整體治療效果、確定最佳反應(yīng)者和劑量閾值的能力。

目標：我們試圖進行系統(tǒng)評價和個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析 (IPDMA)，以1) 確定通過粗大運動功能測量 (GMFM) 測量的CP個體中UCB治療的效果，以及 2) 確定UCB細胞劑量的效果關(guān)于臨床改善。

方法：CENTRAL、Embase 和 Medline 系統(tǒng)地檢索了對CP個體給予UCB的臨床研究，有或沒有對照組/比較，收集基線和1、3、6和/或12個月的GMFM評分。在清理和編碼之前獲得個體去識別化的參與者數(shù)據(jù)。在R中進行一階段IPDMA，通過線性混合模型（包括研究間異質(zhì)性的隨機效應(yīng)項）獲得UCB的匯總效應(yīng)和匯總細胞劑量效應(yīng)。

結(jié)果：獲得了來自九項已發(fā)表和兩項未發(fā)表研究（七項隨機對照試驗和四項單臂研究）的個體參與者數(shù)據(jù)，其中包括285名UCB（+/-促紅細胞生成素，EPO）治療的參與者和171名用于分析的對照。中位基線年齡為43個月（范圍8-227）。大多數(shù)UCB輸注是同種異體 (80%)，10/11研究靜脈注射UCB。靜脈輸注UCB的中位解凍前劑量為46.7×10^6總有核細胞/kg（范圍7.7-210.3）。

靜脈UCB治療后6個月的綜合效應(yīng)是，與對照組相比，接受UCB治療的參與者 (+/-EPO) 相對于基線GMFM-66的平均變化為0.93 (95% CI: 0.12, 1.75; p=0.027) 點。干預后6個月還存在統(tǒng)計學上顯著的正合并細胞劑量效應(yīng) (p=0.005)，表明較高的細胞劑量與較大的GMFM-66 增加相關(guān)。6個月時的治療效果和細胞劑量效應(yīng)的研究間異質(zhì)性可以忽略不計。

討論：UCB可改善粗大運動功能，較高劑量是有益的。除了協(xié)變量（包括輸注年齡、嚴重程度和病因）之外，未來對其他時間點的探索正在進行中，可能會闡明反應(yīng)者亞組并揭示療效的提高。

什么是臍帶血干細胞？

臍帶血是指胎兒娩出，將臍帶結(jié)扎并離斷后，殘留在胎盤和臍帶中的血液。臍帶血中含有大量的干細胞，包括造血干細胞和多種其他干細胞，統(tǒng)稱為臍帶血干細胞。臍帶血造血干細胞已經(jīng)有30多年拯救生命的歷史。目前還有多項臍帶血在再生醫(yī)學方面的臨床研究，目的是利用臍帶血干細胞促進機體組織和器官的損傷修復。

臍帶血干細胞的臨床治療已有30余年的歷史。目前，全世界已經(jīng)進行了40000余例臍帶血造血干細胞移植，來源包括公共庫和家庭庫的臍帶血  。已經(jīng)有80多種嚴重疾病可以用臍帶血干細胞進行治療，多項在再生醫(yī)學方面的臨床試驗正在開展。

美國FDA監(jiān)管的臨床試驗正在探索利用兒童自體臍帶血干細胞治療目前無法治愈的疾病，包括獲得性聽力喪失、自閉癥、腦癱和兒童中風。

什么是腦癱？

腦性癱瘓（cerebral palsy, CP），簡稱腦癱，指在胎兒或嬰幼兒時期，由于發(fā)育中的腦的非進行性損傷所致的一組持續(xù)存在的中樞性運動發(fā)育障礙和姿勢發(fā)育異常、活動受限癥候群；其運動障礙常伴有感覺、知覺、認知、交流、行為的異常，以及癲癇和繼發(fā)性骨骼肌肉問題。腦性癱瘓的患病率在發(fā)達國家為每一千名活產(chǎn)嬰中2-3.5名。在國內(nèi)，腦性癱瘓是繼脊髓灰質(zhì)炎控制后導致兒童殘疾的最主要疾病。

干細胞治療腦癱的可能作用機制

多向分化：基于干細胞具有自我更新能力，可分化為神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞潛能的神經(jīng)前體細胞

修復受損細胞：分化的神經(jīng)元補充缺損的神經(jīng)元，并促進小兒腦組織中的神經(jīng)細胞分化發(fā)揮功能，恢復腦神經(jīng)的正常生長發(fā)育，改善大腦的認知功能障礙

旁分泌：有研究發(fā)現(xiàn)，在腦癱中干細胞介導大腦功能恢復的主要作用模式是旁分泌效應(yīng)，分泌的因子能夠促進神經(jīng)再生、血管生成、突觸發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)；干細胞分泌的外泌體和其他微泡，攜帶microRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和受體等貨物，可以精確調(diào)節(jié)細胞間通訊，對恢復發(fā)育中的大腦認知、運動障礙有益。
近年來干細胞治療腦癱的臨床試驗進展

截止2023年9月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療腦癱的臨床研究項目有18項，其中有五項在中國進行。

全球首例干細胞治療腦癱誕生于中國，根據(jù)《中國生育健康雜志》2005年第16卷第4期的記載，北京海軍總醫(yī)院為一名出生70多天的小兒腦性癱瘓女嬰進行了神經(jīng)干細胞移植手術(shù)。

2014年，江蘇省連云港市婦幼保健院進行了一項人神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱的臨床安全性研究。結(jié)果表明：神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱的臨床應(yīng)用是安全可行的。

2015年，內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在世界最新醫(yī)學信息文摘發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細胞移植治療小兒腦癱療效分析的文章，結(jié)果表明小兒腦癱采用骨髓間充質(zhì)干細胞移植方法進行治療,療效顯著,值得臨床選擇和推廣。

2017年，通過衛(wèi)計委備案的項目《臍帶間充質(zhì)干細胞/神經(jīng)干細胞治療小兒腦性癱瘓的臨床研究》已經(jīng)正式啟動，旨在建立以干細胞移植為核心，集醫(yī)療、護理、康復、心理等為一體的規(guī)范化方案，延長患兒的生存時間，提高患兒生存質(zhì)量，減輕家庭和社會負擔。

2018年，西安交通大學醫(yī)學院神經(jīng)生物學研究所呂海俠教授在細胞移植期刊（Cell Transplantation）上發(fā)表了一篇研究成果。通過隨機、安慰劑對照的臍帶血間充質(zhì)干細胞輸注治療腦癱患兒，結(jié)果顯示臍帶血治療組患兒的癥狀改善程度顯著優(yōu)于對照組。證實臍帶間充質(zhì)干細胞治療腦癱安全且效果顯著。

2021年，一項有關(guān)鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細胞(UCT-MSC)治療在腦癱的臨床試驗表明，臍帶間充質(zhì)干細胞移植是安全的，甚至有希望改善臨床和影像學結(jié)果。

這項臨床試驗將72名患有痙攣性腦癱的參與者（4-14歲）平均分為試驗組和對照組。研究表明，與對照組相比，在注射干細胞6個月后，顯著改善了患者的運動功能，并且這種改善一直持續(xù)到隨訪結(jié)束。

2023年2月9日，大連醫(yī)科大學附一院劉晶教授等在Stem Cell Research＆ Therapy上發(fā)表論文《Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial》（腦癱患者鼻內(nèi)注射神經(jīng)干細胞后的安全性和療效:一項隨機1/2期對照試驗）。

研究人員將15名腦癱患兒（3-12歲）隨機分配到治療組接受鼻內(nèi)輸注裝載有鼻貼劑的神經(jīng)干細胞和康復治療，10名腦癱患兒隨機分配到對照組只接受康復治療。

臨床量表評估顯示，鼻內(nèi)給予神經(jīng)干細胞可改善腦癱患者的粗大運動、精細運動、自理能力、表達能力、社交技能和睡眠質(zhì)量。

小結(jié)

腦癱作為一個世界性的醫(yī)學難題，到目前為止，被認為是無法治愈的疾病。傳統(tǒng)的神經(jīng)修復理論認為，腦癱的損傷是不可逆轉(zhuǎn)的。當前，具有修復功能的干細胞，成為一個新的治療方向，正逐漸為解決這一難題提供新思路。

目前很多研究正在積極探索臨床治療時間窗、移植途徑、劑量以及治療機理。相信干細胞治療腦癱的暫時性局限問題將在不久的將來迎刃而解，更多的腦癱患者將得到新的治療。

參考資料：Finch-Edmondson M, Paton M, Webb A, Ashrafi M, Blatch-Williams R, Cox, Jr. C, Crompton K, Griffin A, Kim M, Kosmach S, Kurtzberg J, Nouri M, Sun J, Zarrabi M, Novak I. Abstract 5 Umbilical Cord Blood Treatment to Improve Gross Motor Function in Individuals with Cerebral Palsy: Results from an Individual Participant Data Meta-Analysis. Stem Cells Transl Med. 2023 Sep 4;12(Suppl 1):S6. doi: 10.1093/stcltm/szad047.006. PMCID: PMC10476953.

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