CD34⁺細胞在臨床上是指CD34陽性細胞，這是一種造血干細胞，由不同發(fā)育階段的細胞組成。具體來說，CD34是一種廣泛存在于各種干細胞或祖細胞表面的糖蛋白，被確定為造血干細胞和造血祖細胞的生物標志物。

2020年，中國臺灣高雄長庚紀念醫(yī)院以及長庚大學醫(yī)學院內(nèi)科心臟內(nèi)科在行業(yè)期刊《干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于《腎動脈自體CD34⁺細胞輸注治療慢性腎病患者的安全性和有效性》的一項隨機、開放標簽、對照的II期臨床試驗結(jié)果。

什么是慢性腎病

慢性腎病（Chronic Kidney Disease, CKD）是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月，存在持續(xù)的腎臟損害。這種疾病是由多種原因?qū)е碌模缣悄虿∧I病、高血壓腎病等，這些疾病可引起腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等病變，進而影響腎臟的功能。

患者可能出現(xiàn)尿量減少、水腫、疲勞、食欲不振等癥狀。隨著病情進展，還可能伴隨貧血、高血鉀癥等并發(fā)癥的發(fā)生。

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慢性腎病的治療手段有限，目前主要采取維持性透析和腎移植治療。維持性腎透析和腎移植治療慢性腎病是有效的，但存在諸多問題，比如透析費用大、缺乏供體來源、免疫抑制劑副作用大、藥物維持花費高、手術(shù)費用高等。因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學界持續(xù)努力的方向。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療慢性腎病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為慢性腎病患者提供新的修復策略。

并且越來越多的臨床前研究和臨床試驗證據(jù)表明，干細胞療法可有效保護不同器官免于缺血、缺血-再灌注損傷、動脈粥樣硬化相關內(nèi)皮功能障礙、膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征。根據(jù)我們臨床前研究的結(jié)果，我們進行了一項Ⅰ期臨床試驗，使用自體 CD34⁺細胞治療CKDIII期和IV期患者。我們的結(jié)果表明，給CKD患者施用自體循環(huán)來源的CD34⁺細胞是安全的。但是，樣本量不足以提供有關療效和臨床結(jié)果的信息。

因此，我們設計了一項Ⅱ期臨床試驗來檢驗以下假設：循環(huán)CD34⁺細胞療法可能有效地保護CKD患者的腎功能并改善其臨床結(jié)果。

干細胞治療慢性腎病患者52例，顯著提升患者生活質(zhì)量!

此項Ⅱ期臨床試驗是一項前瞻性、隨機、開放標簽對照試驗，旨在測試循環(huán)來源的CD34⁺細胞治療對單個醫(yī)療中心III期或IV期CKD患者的安全性和有效性。

方法：2016年10月至2018年7月期間，52名連續(xù)患有III期或IV期CKD的患者被隨機分配到治療組 (TG；每條腎內(nèi)動脈 2.5×10⁷個細胞；n=26) 和對照組 (CG；僅標準化藥物治療；n=26)。

納入和排除標準：這些標準已在我們的I期臨床試驗中進行了描述。具體來說，招募標準包括20至80歲之間的患者，患有CKD III期和IV期，在發(fā)展為CKD之前有公認的高血壓病史，并且定期服用最佳的抗高血壓藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素II I型受體阻滯劑 (ARB)、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑。（見圖1）

結(jié)果

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是一種造血生長因子，它主要作用于骨髓中的造血干細胞和祖細胞，促進中性粒細胞的生成、成熟、釋放以及功能增強。

• 所有患者在接受CD34⁺細胞治療后均順利出院。治療組和對照組之間的基線內(nèi)皮祖細胞 (EPC) 群體無差異。然而，這些參數(shù)在接受G-CSF治療的第1組患者中明顯更高，而在分離的EPC的血漿中更明顯增加（圖2A-F）。
• 流式細胞分析顯示，在接受G-CSF治療后，EPC和HSC不斷從右腎靜脈流向血液循環(huán)（參見圖2F）。
• 此外，在第1組患者中，注射G-CSF后，循環(huán)中EPC和HSC的數(shù)量顯著增加（圖2G）。這一發(fā)現(xiàn)表明G-CSF動員了骨髓中的EPC和HSC進入血液循環(huán)。

Matrigel測定結(jié)果顯示，在G-CSF治療前，第1組和第2組之間的血管生成能力（包括簇形成、管狀長度和網(wǎng)絡形成）相似。

• 然而，與G-CSF治療前兩組相比，第1組患者接受G-CSF治療后，血管生成能力顯著增強，這再次表明G-CSF可促進功能性EPC從骨髓到循環(huán)的動員。（見圖3）
• 另一個獨特的發(fā)現(xiàn)是，含有分離EPC的血漿中的血管生成參數(shù)最高。

討論

本研究是首個II期臨床試驗，探討了CD34+細胞療法對III期和IV期慢性腎臟病（CKD）患者的治療影響。主要發(fā)現(xiàn)包括：

1. 療效：接受CD34+細胞治療的CKD患者在1年隨訪中透析或死亡發(fā)生率明顯低于未治療患者，顯示了腎動脈內(nèi)輸注自體CD34+細胞的潛在益處。
2. 安全性：治療顯示出100%的安全性，無嚴重不良事件，與之前研究結(jié)果一致，表明循環(huán)來源的自體CD34+細胞治療是安全的。
3. 腎功能參數(shù)：在12個月的隨訪期內(nèi)，腎動脈內(nèi)輸注CD34+細胞并未顯著改善Ccr和循環(huán)肌酐水平，但不良臨床事件多發(fā)生在6個月內(nèi)，可能與患者病情嚴重有關。
4. 長期隨訪：由于資金和監(jiān)管建議，隨訪期為12個月，但部分患者完成了2年隨訪，發(fā)現(xiàn)2年后血清肌酐水平有統(tǒng)計學顯著趨勢，提示需要長期隨訪來明確CD34+治療的有效性。
5. 病理機制：研究認為內(nèi)皮細胞和小動脈功能障礙及動脈粥樣硬化的發(fā)展是CKD的潛在機制，CKD患者循環(huán)內(nèi)皮祖細胞（EPC）數(shù)量減少，而CD34+細胞治療可能有助于保留殘余腎功能。
6. 細胞治療的安全性：研究中未出現(xiàn)嚴重的細胞輸注相關副作用，如免疫反應或栓塞事件，超聲檢查也未顯示腫瘤發(fā)生，支持了CD34+治療的安全性。

結(jié)論

綜上所述，腎動脈內(nèi)注射循環(huán)來源的自體CD34⁺細胞顯著降低了慢性腎病是患者1年綜合不良臨床結(jié)果和2年肌酐水平的發(fā)生率，表明其在這種臨床環(huán)境中具有治療潛力。

未來還需要更大規(guī)模、更長時間跨度的研究來進一步驗證這些初步結(jié)論，并探索最佳劑量方案及可能存在的長期影響。盡管如此，本研究仍為慢性腎病的干細胞治療提供了寶貴的參考依據(jù)，開啟了腎病管理的新篇章。

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參考資料：

Chih-Chao Yang, Pei-Hsun Sung, Ben-Chung Cheng, Yi-Chen Li, Yi-Ling Chen, Mel S. Lee, Hon-Kan Yip, Safety and efficacy of intrarenal arterial autologous CD34+ cell transfusion in patients with chronic kidney disease: A randomized, open-label, controlled phase II clinical trial,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 9, Issue 8, August 2020, Pages 827–838,?https://doi.org/10.1002/sctm.19-0409

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