肝臟疾病譜系與影響：慢性肝病涵蓋肝炎、肝纖維化、肝硬化及終末期肝病（ESLD，包括失代償性肝硬化/DLC、肝衰竭/LF、肝癌/HCC），全球患者達15億，年死亡200萬人。中國占全球肝硬化死亡的11%（約3億患者），其中肝硬化進展為肝衰竭的比例達35%，90天內死亡率高達58%。

肝移植的局限性：目前，原位肝移植（OLT）是ESLD唯一有效療法，但供體嚴重短缺（全球供需比＜1:10），無法滿足臨床需求。

干細胞療法的替代價值：基于干細胞的療法（如間充質干細胞）通過減輕肝臟炎癥、促進肝細胞再生及改善肝功能指標（如降低MELD評分），成為填補肝移植空缺的潛力策略，已在多項臨床試驗中驗證其安全性及初步療效。

解放軍第五醫學中心：干細胞治療肝病（肝硬化、肝衰竭）的當前臨床進展和未來目標

近日，解放軍301醫院第五醫學中心感染科在國際權威期刊雜志《Hepatology International》上發表了一項“干細胞治療肝病：當前臨床進展與未來目標”的文獻綜述[1]。

綜述表明：截至2025年3月31日，已有110多項研究干細胞療法治療慢性肝病的臨床試驗注冊，主要處于I期和II期階段。主要的細胞來源是臍帶、骨髓或脂肪組織中提取的間充質干細胞。干細胞療法在治療肝病方面具有良好的安全性。同時，新出現的證據也凸顯了干細胞療法在提高患者存活率和促進肝功能恢復方面的初步療效。

目前治療肝病的細胞類型有哪些？間充質干細胞為何最具有潛力？

干細胞具有自我更新、高增殖能力和多向分化潛能等特點。目前正在臨床試驗中研究的干細胞類型主要包括間充質干細胞 (MSC)、造血干細胞 (HSC)、胚胎干細胞 (ESC) 和誘導性多能干細胞 (iPSC) 等，這些細胞均已在臨床前和臨床試驗中顯示出初步治療效果 。

間充質干細胞兩大機制成為治療肝病的首選細胞來源

間充質干細胞（MSCs）治療肝病的核心機制可系統歸納為以下兩方面：

1、免疫調節介導的肝損傷修復

抗氧化與抗纖維化作用：MSCs通過分泌免疫調節因子（如IL-10、TGF-β、前列腺素E2等）調控肝臟微環境：

• →抑制過度炎癥：降低促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放，減輕肝細胞氧化應激損傷；
• →阻斷纖維化進程：抑制肝星狀細胞（HSCs）活化，減少膠原沉積（如I/III型膠原），延緩肝硬化發展；
• →調節免疫細胞平衡：促進巨噬細胞向抗炎M2型極化，增加調節性T細胞（Tregs）比例。

臨床關聯性：此機制對免疫相關肝病（如自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷）尤為關鍵，可快速緩解急性肝損傷。

2、分化潛能驅動的肝臟再生

直接細胞替代：MSCs在肝損傷微環境誘導下：

• →分化為肝細胞樣細胞（Hepatic-like cells）：表達肝特異性標志物（如白蛋白、CK18）
• →重建肝實質結構：替代凋亡/壞死肝細胞，恢復代謝與合成功能（如凝血因子生成）

旁分泌支持再生：分泌多種再生因子：

• → 肝細胞生長因子（HGF）：刺激肝細胞增殖
• → 血管內皮生長因子（VEGF）：促進血管新生，改善缺血區域血供
• → 外泌體遞送miRNA：調控細胞周期相關基因（如Cyclin D1）

為了探究干細胞治療慢性肝病的臨床試驗現狀，我們在PubMed、Web of Science、Google Scholar和ClinicalTrials.gov（https://www.clinicaltrials.gov/）等數據庫中，使用關鍵詞（例如（“liver disease/exp”或“hepatic disease”或“liver disorder”）和（“stem cell”）檢索了相關研究。

本綜述旨在概述干細胞治療慢性肝病的臨床試驗進展，探索新的治療方法，并討論這一快速發展領域面臨的挑戰和未來前景。

全球干細胞治療肝病的臨床進展

1.干細胞治療肝硬化臨床試驗概況

截至2025年3月31日，全球基于干細胞的慢性肝病干預臨床研究領域已取得顯著進展，共注冊了112項涉及不同來源干細胞療法的慢性肝病臨床試驗。

• 干細胞治療肝病：2021-2024年臨床研究進展回顧

其中，全球在ClinicalTrials.gov注冊的肝硬化干細胞試驗約80項，其中中國占比51%（41項），其次是美國和韓國（圖1），主導研究進展。

圖1：干細胞發展中的里程碑事件和相關關鍵點

試驗分期以早期階段為主：Ⅰ期31項、Ⅰ/Ⅱ期16項、Ⅱ期14項，合計占76%。

• 從實驗室到臨床：2025年干細胞治療肝硬化的最新臨床進展（截至5月）

細胞類型選擇明確傾向間充質干細胞（MSC），其中臍帶來源（UC-MSC）32項、骨髓來源（BM-MSC）27項、脂肪來源（ADSC）13項，反映其免疫調節與抗纖維化機制在肝臟再生中的核心地位（圖2）。

試驗狀態顯示：29%已完成（23項），20%進行中（16項），近半數（47.5%）狀態未更新。

2.干細胞治療肝衰竭的發展與挑戰

肝衰竭領域注冊試驗共34項，中國以23項（67.7%）領先。研究階段集中在Ⅰ/Ⅱ期（50%，17項），細胞類型仍以MSC為主（70.6%，24項），造血干細胞（HSC）占11.8%。值得注意的是，完成率較低（僅6項），且存在4項撤回、2項終止，15項狀態未知，凸顯長期隨訪與標準化方案的缺口。

• 2025年1-5月干細胞治療肝衰竭的臨床最新進展匯總

2025年最新臨床證據表明，異體MSC經深靜脈單次輸注可顯著提升生存率（風險比HR=0.487），并降低MELD評分（24周改善4.12分），但歸巢效率低等問題仍需優化。圖3顯示了肝功能衰竭干細胞治療的國家分布、試驗狀態、細胞類型和臨床試驗階段。

3.整體趨勢與政策驅動

全球肝病干細胞治療聚焦MSC的臨床轉化，中國憑借政策支持成為核心力量。2025年國家衛健委將“干細胞研究與器官修復”納入國家重點研發計劃，優先推動肝病等慢性病的干細胞精準適應癥開發及標準化生產流程。

同時，國內藥監局已默示許可8款MSC肝病新藥臨床試驗（占干細胞藥物總數的12%），其中6款直接針對肝衰竭，加速從實驗向臨床規范應用的跨越。

全球干細胞治療肝硬化的臨床進展

近十余年來，肝硬化干細胞治療的臨床試驗主要集中于I期、II期研究，旨在評估干細胞治療，特別是失代償期肝硬化的安全性和有效性，并制定優化的臨床方案。

間充質干細胞（MSCs）治療肝硬化的安全性和有效性

多源MSCs的安全性與核心機制：臍帶（UC）、骨髓（BM）及脂肪來源的MSCs治療肝硬化均表現出良好的安全性和初步療效。

其核心機制包括：

• 直接分化：轉化為功能性肝細胞，修復損傷組織；
• 旁分泌效應：分泌TGF-β3、HGF等因子，顯著降低促炎因子（如TNF-α、IL-6），抑制肝星狀細胞活化，減少膠原沉積，同時發揮抗炎、抗凋亡作用，促進肝再生與微環境重塑。

UC-MSCs的安全性臨床驗證：2013年Wang等人的臍帶間充質干細胞輸注治療原發性膽汁性肝硬化的初步研究證實：7例原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者接受3次UC-MSCs靜脈輸注（間隔4周），48周隨訪期內未報告明顯副作用。該結果首次在PBC群體中系統性驗證了UC-MSCs的短期安全性。

BM-MSCs的抗纖維化與功能改善：2016年，一項自體骨髓間充質干細胞移植治療酒精性肝硬化：2期臨床試驗顯示：

• 安全性：肝動脈注射自體BM-MSCs后，僅1例出現短暫發熱，不良事件率與對照組無差異；
• 有效性：肝組織膠原比例面積顯著降低（抗纖維化），且Child-Pugh評分明顯改善（肝功能恢復）。

難治性PBC的生化與生活質量提升：2014年，一項異基因骨髓間充質干細胞移植治療UDCA耐藥型原發性膽汁性肝硬化的研究表明：

• 血清指標顯著下降：ALT、AST、γ-GT及IgM水平；
• 生活質量改善：PBC-40量表評分提升，提示癥狀緩解與功能恢復。

UC-MSCs的長期生存獲益：2021年，一項間充質干細胞治療失代償性肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析（n=219，隨訪13-75個月）證實：

• 生存率顯著提升：UC-MSCs治療組總生存率較對照組提高（HR=3.68）；

該結果首次為MSCs延緩終末期肝病進展提供了長期循證支持。

小結：現有證據表明，UC/BM-MSCs通過抗纖維化、促再生及免疫調節機制安全改善肝硬化，且長期生存獲益明確。未來需擴大III期RCT樣本量，優化細胞遞送策略（如靶向歸巢技術），并探索聯合療法以提升療效持久性。

新興方法和未來方向

在研究使用MSCs、肝細胞樣細胞 (HLCs) 和造血祖細胞 (HPCs) 治療慢性肝病的臨床試驗中，干細胞已顯示出良好的肝臟再生潛力。例如，兩名接受人胎兒膽管樹干細胞移植的晚期肝硬化患者在6個月的隨訪期內，白蛋白值和國際標準化比率 (INR) 均有所改善，且無需輸注白蛋白。

盡管取得了這些令人鼓舞的結果，但大多數干細胞療法仍處于臨床前或早期臨床試驗（I/II 期）階段。表1總結了部分試驗的詳細方案和結果 。

在干細胞療法成為肝硬化的標準治療方法之前，還需要進一步開展工作，建立明確的安全性和有效性數據，制定標準化的臨床方案，并實施嚴格的科學監督。

干細胞治療肝衰竭的臨床進展

在臨床試驗中，各種類型的干細胞（包括MSCs、G-CSF動員的HSC 等）已被探索用于治療慢性LF和慢加急性肝衰竭 (ACLF)。

間充質干細胞（MSCs）治療肝衰竭的安全性和有效性

MSCs因其來源廣泛、免疫原性低以及優異的免疫調節能力而被廣泛應用于臨床。一些研究表明，MSCs在組織修復和免疫調節中起著關鍵作用。

高志良等對110例乙型肝炎相關ACLF患者進行了一項開放標簽、非盲隨機對照臨床試驗。研究發現，在24周隨訪中，MSC組患者的生存率顯著高于標準治療組（73.2%vs55.6%）。

此外，患者血清總膽紅素水平（198.55±223.41vs313.78±233.77）和終末期肝病評分（4.72±9.61vs9.39±7.68）等臨床指標也顯著降低。此外，與標準治療組相比，MSC組嚴重感染發生率更低（16.1%vs33.3%），因多器官衰竭和嚴重感染導致的死亡率也更低（17.9%vs37.0%）。

薛榮等對470例ACLF患者進行的薈萃分析顯示，MSC治療可減輕肝損傷、改善肝功能，膽紅素和白蛋白水平顯著降低是其表現，此外，MSC治療還可提高ACLF患者的1至6個月生存率。

我們團隊此前開展了一項開放標簽對照研究，納入了43例慢性肝衰竭（ACLF）患者，結果表明UC-MSCs治療對合并乙型肝炎（HBV）感染的ACLF患者安全有效。與安慰劑對照組相比，UC-MSCs輸注組在72周的隨訪中顯著降低了死亡率（20.8%vs47.4%）。此外，UC-MSCs治療還改善了患者最終肝病（MELD）評分，增強了肝功能，并減輕了肝損傷。本研究的詳細方案如表2所示。

新興方法和未來方向

盡管胚胎干細胞具有多能性，但由于倫理方面的考慮，其臨床應用仍然受到限制。通過重編程體細胞產生的誘導性多能干細胞 (iPSC) 提供了一種替代方案，并已顯示出良好的治療效果，尤其是在治療I型糖尿病方面。雖然目前尚未開展iPSC治療肝衰竭的臨床試驗，但已成功在體外將iPSC分化為肝細胞樣細胞，這展現出未來在肝病管理中臨床應用的潛力。

干細胞治療其他肝病的臨床進展

除了肝硬化和肝衰竭，干細胞療法在治療其他肝病方面也取得了顯著進展，如肝移植后的急性移植物抗宿主疾病（aGVHD）、嬰兒膽道閉鎖和肝功能異常。

Zhang Y等人對22例ABO血型不合肝移植患者進行了一項I/II期開放標簽RCT研究，結果發現與利妥昔單抗相比，MSC治療降低了急性排斥的發生率（9.1%vs27.3%）。此外，在2年的隨訪期內，與利妥昔單抗治療組相比，MSC治療組的膽道并發癥（0%vs45.5%）和感染（9.1%vs81.8%）顯著減少。

干細胞療法在嬰兒膽道閉鎖的治療中也顯示出良好的前景。一項涉及5名膽道閉鎖嬰兒的開放性I期臨床試驗顯示，經粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 動員的造血干細胞 (HSC) 顯著改善了短期預后。治療后1個月，HSC治療組的總膽紅素中位數顯著降低（55μMvs. 對照組的91μM），6個月時膽管炎的發病率顯著降低（40%vs90%），這表明G-CSF動員的HSC增強了短期膽汁引流，減少了膽管炎，最終改善了患者的短期預后。

針對肝功能障礙的干細胞療法的臨床研究進一步拓展了其治療范圍。兩項獨立試驗表明，自體MSC和HSC均顯著改善肝功能，且外周靜脈輸注與肝內輸注效果相當。這些發現凸顯了給藥途徑的靈活性以及干細胞干預在肝功能障礙治療中的廣泛適用性。詳細方案見表3。

干細胞治療肝病的臨床前研究和新興方法

干細胞具有顯著的免疫調節和組織修復能力，在肝功能衰竭和肝硬化等肝病的治療中顯示出良好的治療效果。除了傳統的干細胞療法外，干細胞衍生的細胞外囊泡、基因修飾干細胞、誘導性多能干細胞 (iPSC) 以及干細胞衍生的類器官等新興方法正處于臨床前研究階段。這些新策略有望為未來的臨床試驗鋪平道路，為慢性肝病提供新的治療選擇。

1. 干細胞外泌體：納米級治療新策略

間充質干細胞（MSC）衍生的外泌體因其納米尺寸、低免疫原性及無腫瘤風險優勢，成為肝病治療新焦點。研究表明，外泌體通過遞送功能性miRNA/蛋白，可抑制肝細胞上皮-間質轉化（EMT），減少膠原沉積，顯著改善肝纖維化（如CCl?模型膠原降低＞40%），并在急性肝損傷中提升肝細胞增殖能力（增殖細胞核抗原水平升高2.1倍）。然而，外泌體標準化制備（純度、效力）與大規模生產仍是臨床轉化的核心瓶頸。

2. 基因編輯干細胞：精準增強治療效能

利用CRISPR-Cas9技術編輯干細胞基因組，可突破天然干細胞療效局限：

• 功能強化：過表達VEGF、IGF等因子，增強促血管新生與抗纖維化能力；
• 組織構建：人iPSC成功生成血管化功能肝組織，CRISPR編輯的肝細胞移植后實現酪氨酸血癥小鼠肝臟再生。

關鍵挑戰在于脫靶效應控制（編輯精度＜0.1%）、體內遞送效率及倫理-可及性平衡（如全球醫療資源分配）。

3. 干細胞類器官：疾病建模與再生平臺

干細胞衍生的三維肝類器官高度模擬天然肝臟結構與功能，核心應用包括：

• 精準疾病建模：復制患者特異性病理特征（如纖維化、代謝異常）；
• 高效藥物篩選：較傳統2D培養預測準確性提升70%；
• 再生治療：hiPSC類器官移植后成功改善大鼠肝纖維化（纖維化面積減少58%）。

當前需突破培養標準化、長期功能維持及免疫排斥控制（同種異體移植存活率＜30%）。

干細胞治療肝病的未來方向和轉化前景

盡管全球已有多種干細胞療法成功應用于各種疾病的臨床治療，但其廣泛應用仍需要嚴格監管。長期安全性和有效性仍然是關鍵問題，持續的隨訪對于保障患者福祉至關重要。

2025年1月2日，中國食品藥品監督管理總局 (CFDA) 批準首個干細胞治療藥物上市，這是一個重要的里程碑。同時，數百種干細胞藥物正在向CFDA申請新藥臨床試驗 (IND)。盡管干細胞在治療慢性肝病方面的臨床試驗結果令人鼓舞，但仍存在一些挑戰，包括需要來自多隊列研究的更高水平的臨床證據、干細胞產品制備技術的進步、產業化以及標準化臨床方案的制定。

寫在最后：干細胞治療肝病的前景廣闊，但仍需在技術、臨床和產業化層面協同突破。未來研究應聚焦于精準調控干細胞分化、優化功能成熟的肝細胞，并借助AI和基因編輯等前沿技術提升療效。

同時，推動標準化生產和大規模臨床應用，確保治療的安全性和可及性。隨著多中心臨床試驗的深入和監管體系的完善，干細胞療法有望成為肝病治療的重要選擇，為終末期肝病、肝硬化等患者提供新的希望。

最終，通過產學研醫的深度融合，這一技術將加速從實驗室走向臨床，實現真正的轉化醫學價值。

主要參考資料：

[1]Xie, Y., Zhang, Z., Pan, Y. et al. Stem cells therapies for liver diseases: for current practice and future goals. Hepatol Int (2025). https://doi.org/10.1007/s12072-025-10835-1

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