腎病是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，其高發(fā)病率、進(jìn)展不可逆性和傳統(tǒng)治療的局限性，促使醫(yī)學(xué)界不斷探索創(chuàng)新療法。干細(xì)胞治療憑借其再生修復(fù)的潛力，為腎病患者帶來了新的希望。然而，干細(xì)胞劑量的選擇直接影響治療的安全性與療效，成為臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。

劑量作為治療的核心參數(shù)，需在安全性與再生修復(fù)效能之間取得平衡。 過低劑量可能無法激活足夠的再生機(jī)制，而過高劑量則可能引發(fā)免疫排斥、細(xì)胞因子風(fēng)暴或器官負(fù)荷過重等風(fēng)險。此外，腎病患者的異質(zhì)性（如腎功能分期、合并癥、免疫狀態(tài)）進(jìn)一步增加了劑量優(yōu)化的復(fù)雜性。

本文基于多項臨床研究，系統(tǒng)分析不同干細(xì)胞劑量治療腎病的安全性特征。

高劑量VS低劑量：干細(xì)胞治療腎病安全性的深度解析

一、干細(xì)胞治療腎病的劑量-效應(yīng)關(guān)系

干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞）的療效與劑量呈非線性關(guān)系：

1. 閾值效應(yīng)：需達(dá)到最低有效劑量才能激活修復(fù)機(jī)制；
2. 飽和效應(yīng)：超過臨界劑量后療效不再顯著提升，但不良反應(yīng)風(fēng)險增加；
3. 個體差異：患兒年齡、體重及腦損傷程度影響最佳劑量窗口。

二、劑量相關(guān)安全性風(fēng)險的臨床觀察

2.1 低劑量組（1-5×10⁶ cells/kg）

2021年，韓國科研人員在國際期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞治療利妥昔單抗和靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)的腎移植患者慢性活動性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的臨床試驗》的臨床研究成果。

研究對象為兩例對利妥昔單抗和靜脈注射免疫球蛋白治療無效的CAMR患者。每位患者均通過遠(yuǎn)端手臂的外周靜脈接受4個周期的同種異體MSCs（每隔一周1×10⁶細(xì)胞/kg）。我們觀察了最后一次MSC輸注后6個月的不良事件和腎功能。

安全性結(jié)果總結(jié)

• 患者#2是唯一出現(xiàn)不良事件的受試者，具體表現(xiàn)為：
  • 1級腹瀉：排便頻率較基線增加（每日＜4次），但排便量略有增加（符合CTCAE 1級標(biāo)準(zhǔn)）。
  • 2例3級高血壓：收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg，需醫(yī)療干預(yù)（包括≥2種藥物或強(qiáng)化治療方案）。
• 其他患者：未報告與治療相關(guān)的不良事件。

嚴(yán)重不良事件（SAE）報告：研究期間所有受試者均未發(fā)生需住院治療、導(dǎo)致殘疾或死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

研究表明，結(jié)果清楚地表明，除了輕度腹瀉和血壓升高外，患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。這些結(jié)果與之前關(guān)于MSCs在KTR中表現(xiàn)出良好安全性的報道一致。與之前在移植后早期患者中進(jìn)行的研究相比，本研究最重要的方面是多次間充質(zhì)干細(xì)胞治療不會導(dǎo)致因長期使用免疫抑制劑而產(chǎn)生較大免疫抑制負(fù)擔(dān)的患者出現(xiàn)感染并發(fā)癥或腫瘤發(fā)展。

2.2 中劑量組（5-10×10⁶ cells/kg）

2016年，我國科研人員在《當(dāng)代醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性移植物腎病的安全性與可行性》的臨床研究成果。

該試驗采用Seldinger法自股動脈插入導(dǎo)管，行移植腎動脈造影。插管至移植腎動脈，注入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，注入量為5×10⁶個/kg，采用無菌生理鹽水稀釋至20mL。

安全性結(jié)果：26例患者治療后共發(fā)生不良反應(yīng)8例，其中發(fā)熱3例、皮膚瘙癢5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.77%，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且不會引起動脈血栓、感染等不良反應(yīng)。

2.3  高劑量組（>10×10⁶ cells/kg）

2010年，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接收了一例女性患者。因慢性腎衰竭(氮質(zhì)血癥期)于2010年5月7日入我院腎內(nèi)科治療。腎功能檢查：Cr 255pmol／ L，BUN16.7mmol／L；血常規(guī)：Hb 66 g／L；尿常規(guī)：尿蛋白抖；腎臟ECT：腎小球濾過率(GRF)51.98mL／min，其中左腎25.99mL／min,右腎25.99mI.／min；B超示雙腎大小無明顯異常。給予低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、降壓、糾正貧血及對癥支持治療。

經(jīng)科研團(tuán)隊診斷，最終確定了采用先個性治療然后進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療的方案，首先給予患者低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、降壓、糾正貧血及對癥支持治療，隨后經(jīng)靜脈注射5×10⁷個/kg間充質(zhì)干細(xì)胞。

隨訪三周，病人自訴食欲明顯改善。肌酐水平下降，小便也正常了，精力充沛，并且沒有任何不良反應(yīng)。

2.4 同一臨床研究中不同劑量的干細(xì)胞安全性對比

2022年，臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)牽頭在行業(yè)期刊《細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體脂肪組織來源的干細(xì)胞 ELIXCYTE^?治療慢性腎病：一項評估安全性和臨床可行性的I期研究》的臨床研究成果。

12名符合條件的CKD患者，接受一劑靜脈同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療，分為3組：3個低劑量組（8 ml 中共6.4×10⁷個細(xì)胞），3個中劑量組（24ml中共19.2×10⁷個細(xì)胞）和6個高劑量組（40ml 中共32.0×10⁷個細(xì)胞）在48周后進(jìn)行評估。

本Ⅰ期臨床試驗中，12例受試者中共有11例（91.7%）報告了41例不良事件（AE），其中97.6%為1-2級，僅1例3級AE（中劑量組的急性胰腺炎）。未發(fā)生4-5級AE或致死性事件。

劑量組別分析：

• 低劑量組：未報告與治療相關(guān)的AE。
• 中劑量組：
  • 1例3級AE（急性胰腺炎，占該組受試者8.3%）。
  • 1例SAE（2級蛋白尿，與治療無關(guān)）。
• 高劑量組：
  • 2例與治療相關(guān)的AE（語速緩慢、思維遲緩，均為1級）。
  • 1例劑量限制性毒性（DLT）：受試者02-008出現(xiàn)1級“語速緩慢”，符合DLT定義，該情況在第二天及之后得到緩解。（見圖）

綜上所述，總體而言，所有的慢性腎病患者對三種劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞方案均耐受性良好。高劑量組需在后續(xù)研究中加強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)AE的監(jiān)測（如語速緩慢），而低/中劑量組的安全性已得到充分驗證。

三、不同干細(xì)胞劑量治療腎病安全性總結(jié)

綜上所述，低劑量組安全性最佳，僅出現(xiàn)輕度不良事件，且無嚴(yán)重不良事件（SAE）或感染風(fēng)險，與常規(guī)免疫抑制治療的耐受性一致。中劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率略高，但均為可控的自限性反應(yīng)。高劑量組風(fēng)險相對于中低劑量較高。

總體而言，低/中劑量組安全性已獲充分驗證，高劑量組需在后續(xù)研究中優(yōu)化給藥策略，平衡療效與潛在神經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險。

四、影響劑量安全性的關(guān)鍵因素

聯(lián)合療法（如干細(xì)胞+免疫抑制劑）可能增加藥物相互作用，需謹(jǐn)慎評估劑量疊加效應(yīng)。

干細(xì)胞來源與類型

• 自體干細(xì)胞：免疫原性低，但采集過程可能引發(fā)局部感染或骨髓抑制風(fēng)險。
• 異體干細(xì)胞：需嚴(yán)格質(zhì)量控制以避免病原體污染，但其易獲取性使其更常用于臨床試驗。

患者基線特征

• 腎功能狀態(tài)：eGFR較低的患者對高劑量可能更敏感，因代謝清除率下降可能導(dǎo)致藥物或細(xì)胞因子蓄積。
• 合并癥：糖尿病或高血壓患者需調(diào)整劑量，因高劑量可能誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴或微血管損傷。
• 年齡與免疫狀態(tài)：兒童或免疫抑制患者可能對高劑量更耐受，但需警惕過度免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致的感染風(fēng)險。

給藥途徑與聯(lián)合治療

• 靜脈注射的全身性分布可能降低局部毒性，但需控制劑量以避免肺部栓塞風(fēng)險。
• 聯(lián)合療法（如干細(xì)胞+免疫抑制劑）可能增加藥物相互作用，需謹(jǐn)慎評估劑量疊加效應(yīng)。

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結(jié)語

腎病作為全球性健康挑戰(zhàn)，其治療需求推動了干細(xì)胞療法的探索，但劑量選擇直接影響療效與安全性：低劑量安全性最佳，僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)；中劑量不良反應(yīng)可控但發(fā)生率上升；高劑量需警惕神經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險及劑量限制性毒性。未來需結(jié)合患者異質(zhì)性（腎功能、合并癥、免疫狀態(tài)）及技術(shù)優(yōu)化（靶向遞送、聯(lián)合療法），通過個體化劑量策略與長期隨訪，平衡療效與風(fēng)險，推動干細(xì)胞治療從實驗向臨床轉(zhuǎn)化，為腎病患者提供更安全有效的再生醫(yī)學(xué)方案。

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參考資料：

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